医学26年：骨质疏松研究进展 查房课件

1骨质疏松诊疗认知的26年变迁演讲人骨质疏松诊疗认知的26年变迁01骨质疏松领域核心研究进展梳理02研究进展对临床实践的指导与规范调整03目录医学26年：骨质疏松研究进展查房课件今天我们开展本次骨质疏松专题教学查房，我从1998年进入内分泌与代谢骨病方向从业至今，刚好历经26年，亲眼见证了这个领域从认知模糊到精准规范的整个发展过程，今天我们就从临床实际出发，系统梳理这些研究进展对日常诊疗的指导意义。01骨质疏松诊疗认知的26年变迁126年前的临床认知局限我刚入行的时候，临床对骨质疏松的普遍定位还是“老年人生理性骨退化”，甚至不少临床医生认为“人老了骨量都会丢，不需要特殊治疗”。那时候我跟着上级医师管髋部骨折术后的老年病人，做完手术伤口愈合就让病人出院，几乎不会常规诊断骨质疏松，更不用谈规范抗骨质疏松治疗，很多病人术后1-2年就发生再骨折，我们当时只认为是意外跌倒导致，完全没有意识到这是疾病本身进展的结果。诊断层面，当时只有少数顶级医院有双能X线骨密度仪，基层医院只能靠普通X线看骨皮质变薄诊断，能确诊的时候已经是疾病晚期，骨量丢失已经超过30%；治疗层面，只有普通碳酸钙和维生素D两种基础用药，没有能够直接改变骨代谢的特效药。2认知转变的核心脉络26年来，随着全球大规模流行病学研究和基础研究的推进，我们对骨质疏松的认知发生了本质变化：目前已经明确，骨质疏松是以骨量低下、骨微结构破坏、骨脆性增加、骨折风险升高为特征的全身性代谢性骨病，核心转变有两点：一是它不是生理性衰老的必然结果，是可以通过干预延缓甚至逆转的疾病；二是早期干预能够降低至少50%的脆性骨折风险，远好于晚期发生骨折后再处理。这个认知转变，是所有临床和基础进展的核心基础。接下来我们就从发病机制、诊断技术、临床治疗三个维度，具体梳理26年来的核心研究进展。02骨质疏松领域核心研究进展梳理1发病机制研究的突破性进展1.1遗传易感机制的阐明26年前我们对特发性骨质疏松、早发性骨质疏松完全找不到病因，只能归因为“原因不明”。随着全基因组关联研究技术的发展，目前已经定位了超过120个骨质疏松易感位点，最具代表性的就是LRP5、EN1等功能明确的位点，这些研究让我们能够提前识别高危人群，也能明确罕见早发骨质疏松的病因。我3年前接诊过一例32岁的年轻男性患者，没有特殊用药史，28岁就发生了无外伤的腰椎压缩性骨折，骨密度T值低至-3.1，我们给他做了家系全外显子测序，发现他和他母亲都携带EN1基因的杂合突变，这个突变会抑制成骨细胞增殖，明确病因后我们给他选用了针对性的促骨形成药物，现在患者骨密度已经回升到-2.2，随访3年没有再发骨折，这放在26年前是完全不可能实现的诊疗结果。1发病机制研究的突破性进展1.2骨-免疫-肠道微生态交互作用的发现传统认知里骨质疏松只是钙磷代谢和性激素水平异常导致的疾病，现在我们已经明确，慢性炎症、肠道菌群紊乱都能通过免疫通路调节破骨细胞活性，最终诱发骨量丢失。比如类风湿关节炎患者，即使不用糖皮质激素，骨质疏松发生率也比健康人群高3倍，核心原因就是TNF-α等炎症因子持续活化破骨细胞。我们科去年完成的一项绝经后骨质疏松小样本队列研究也证实，骨质疏松患者肠道双歧杆菌、乳杆菌丰度显著低于健康同龄女性，补充益生菌可以轻度降低骨转换水平，这个发现也为后续的干预提供了全新方向。1发病机制研究的突破性进展1.3骨细胞功能的新认知原来我们认为骨细胞只是成熟的终末分化支撑细胞，没有活跃的代谢调节功能，现在已经证实，骨细胞分泌的硬骨抑素是调节骨代谢的核心分子，能够通过抑制Wnt通路降低成骨细胞活性，这个基础研究发现直接催生了全新的靶点药物，是基础研究转化临床的典型范例。2诊断技术的进展2.1骨密度检测的普及与微结构评估的加入26年前全国能开展双能X线吸收法（DXA）骨密度检测的医院不超过100家，现在我国基层卫生院都已经普及DXA检测，而且近年来还在DXA基础上加入了骨小梁评分（TBS），能够间接评估骨微结构，弥补了单纯骨密度测量的不足。上个月我接诊的一位62岁绝经后女性，DXA检测腰椎T值-1.8，符合骨量减少，按照原来的标准只需要生活方式干预，但是她的TBS只有1.05，提示骨微结构破坏，校正后10年主要骨质疏松性骨折风险达到8.2%，属于高风险，我们及时启动了药物干预，避免了潜在的脆性骨折风险。2诊断技术的进展2.2骨折风险预测工具的本土化最早的FRAX骨折风险预测工具是基于欧洲白人人群数据开发的，用于中国人群预测偏差较大，近年来我国完成了覆盖全国的大样本骨质疏松流行病学调查，更新了适合中国人群的FRAX校正模型，预测准确性提高了15%左右，更符合我们中国患者的风险评估需求。2诊断技术的进展2.3骨转换生物标志物的临床应用原来我们监测骨质疏松疗效只靠骨密度，需要1-2年才能观察到显著变化，无法早期判断治疗是否有效，现在我们常规检测Ⅰ型前胶原N端前肽（P1NP）和Ⅰ型胶原C端交联肽（CTX），P1NP反映成骨活性，CTX反映破骨活性，用药3个月就能观察到指标变化，帮助我们早期判断疗效、调整方案，这个进步给临床诊疗带来了很大的便利。3治疗领域的突破性进展3.1基础干预的方案优化原来我们只强调补钙和补充维生素D，现在已经明确，基础干预包括钙、维生素D、蛋白质摄入和规律运动四个核心部分：我国居民膳食钙摄入量普遍不足，推荐成人每日钙摄入量1000mg，维生素D每日800-1000IU；对于65岁以上老年人和慢性肾功能不全患者，推荐优先选择活性维生素D，不需要肝脏肾脏羟化就能起效；同时我们现在会常规提醒患者保证每日每公斤体重1g的蛋白质摄入，蛋白质是骨基质合成的核心原料，蛋白质不足会直接影响骨健康，这是过去26年我们对基础干预认知的重要更新。3治疗领域的突破性进展3.2抗骨吸收药物的迭代升级第一代抗骨吸收药物双膦酸盐目前仍然是基层一线用药，但是存在口服胃肠道不良反应、长期使用可能出现颌骨坏死等罕见不良反应，新一代的RANKL抑制剂地舒单抗，半年皮下注射一次，不良反应轻微，对于不能耐受口服双膦酸盐的患者、肾功能不全患者尤其适用。我有一位72岁的老年患者，口服阿仑膦酸钠后一直反流性食管炎发作，换成地舒单抗之后，半年复查腰椎骨密度升高了4.2%，耐受性非常好。3治疗领域的突破性进展3.3促骨形成药物的突破性问世过去我们只有抗骨吸收药物，只能减少骨丢失，不能有效增加骨量，近15年来先后上市了特立帕肽（PTH1-34）和罗莫佐单抗（抗硬骨抑素单抗），罗莫佐单抗更是同时兼具促骨形成和抗骨吸收的双重作用，能够快速提高骨密度、降低骨折风险。我去年管的一位81岁的髋部骨折术后患者，入院时腰椎骨密度T值-3.5，10年骨折风险18%，属于极高风险，我们给她用了罗莫佐单抗治疗12个月，复查腰椎骨密度T值升到-2.9，升高了接近13%，骨转换标志物P1NP治疗3个月就达到了理想范围，目前随访没有再发骨折，这个治疗效果在26年前是根本不敢想象的。3治疗领域的突破性进展3.4中医药的循证医学进展近年来国内完成了多项大样本多中心随机对照研究，证实骨碎补总黄酮、淫羊藿苷等中药提取物能够稳定提高骨密度、降低骨转换水平，对于轻中度骨量减少、不能耐受西药的患者，提供了安全有效的新选择。以上我们梳理了从基础到临床的核心进展，这些进展最终都要落实到我们日常的临床诊疗当中，接下来我们谈谈这些进展对我们科室临床实践的指导意义。03研究进展对临床实践的指导与规范调整1落实高危人群的早期筛查我们现在已经把绝经后女性、50岁以上男性、长期用糖皮质激素的患者、类风湿关节炎等慢性炎症疾病患者、糖尿病患者都列为骨质疏松高危人群，常规每年筛查骨密度和骨转换标志物，做到早发现、早干预，从源头上降低脆性骨折的发生风险。2推广分层个体化治疗我们现在严格按照骨折风险分层制定方案：低风险患者给予生活方式干预加基础补充，中风险患者给予口服抗骨质疏松药物，高风险和极高风险（已经发生过脆性骨折）患者给予强效注射制剂治疗，既提高了治疗有效性，也避免了不必要的医疗支出。3规范长期慢病管理骨质疏松是慢性代谢性疾病，需要长期管理，我们现在已经明确了不同药物的治疗疗程规范：双膦酸盐使用5年后需要停药进入药物假期，评估风险后再决定是否继续用药；地舒单抗停药后需要衔接其他抗骨吸收药物，避免骨转换快速反弹；促骨形成药物疗程满后需要序贯抗骨吸收药物维持疗效，这些规范都是近年来研究进展总结出来的，显著降低了不良反应和再骨折的发生风险。今天我们系统梳理了我从业26年来骨质疏松领域的整个发展进展，总结来看：26年来，骨质疏松领域的进展贯穿了从基