医学26年：原发性血小板增多症诊疗 查房课件

1病例导入与疾病概述演讲人病例导入与疾病概述01危险分层与规范治疗02诊断标准与鉴别诊断03预后与长期管理04目录医学26年：原发性血小板增多症诊疗查房课件各位医生、进修医师、实习医师，今天我们围绕原发性血小板增多症（以下简称ET）开展教学查房，昨天咱们病房新收入1例62岁体检发现血小板显著升高的男性患者，我在血液临床一线从医26年，接触过不下数百例ET患者，这个病临床表现隐匿、看似简单，实则临床上漏诊误诊、过度治疗或治疗不足的情况非常多见。今天我们从病例入手，由浅入深系统梳理ET的规范诊疗，帮大家理清临床思路。01病例导入与疾病概述1本次查房病例概况患者为62岁男性，因“体检发现血小板升高1月”入院，既往高血压病史5年，规律服药血压控制达标，无吸烟史，无出血、血栓病史，1月前单位体检血常规提示血小板计数（PLT）892×10^9/L，1周后复查PLT仍为867×10^9/L，血红蛋白142g/L，白细胞8.7×10^9/L，为明确诊断收入院，入院查体脾脏肋下未触及。这个病例非常有代表性，我刚工作的年代，大部分ET患者都是发生血栓或出血急症才来就诊，如今随着全民体检普及，超过六成ET患者都是无症状早期发现，对我们的精准诊疗提出了更高要求。2疾病定义与流行病学ET是一组BCR-ABL融合基因阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN），核心病理特征是骨髓巨核细胞系异常克隆性增殖，外周血血小板计数持续升高，临床以血栓栓塞、出血事件为主要不良预后风险，仅不到5%的患者会进展为骨髓纤维化或急性白血病。流行病学上，ET全球发病率约为1~2.5/10万人，近年随着体检普及和基因检测技术推广，发病率较20年前提升近一倍，发病高峰年龄为50~70岁，也可见于年轻育龄患者，男女发病率无显著差异。3核心发病机制目前ET的发病已明确与JAK-STAT通路异常激活直接相关，超过90%的ET患者存在三种驱动基因突变，其中JAK2V617F突变占约60%~70%，CALR基因突变约占15%~20%，MPL基因突变约占3%~5%，剩余不到10%为三阴性ET。我从医这26年亲眼见证了这个领域的进展，上世纪90年代没有基因检测，诊断ET只能一步步排除，很多病例诊断模棱两可，现在基因检测普及，不仅能快速明确诊断，还能指导预后分层，这是ET诊疗非常大的突破。02诊断标准与鉴别诊断诊断标准与鉴别诊断刚才我们梳理了ET的基本特征与本次病例背景，接下来我们讲临床诊疗的核心第一步，明确诊断，这一步错了后续治疗全错，必须严谨把握。1现行WHO2016版ET诊断标准诊断ET必须同时满足以下4条标准：1现行WHO2016版ET诊断标准1.1外周血血小板计数持续升高诊断最低标准为PLT≥450×10^9/L，这里我必须强调“持续”两个字，单次血小板升高绝对不能作为诊断依据，感染、手术、创伤、缺铁等都可能导致血小板一过性升高，临床要求至少两次检测间隔1周以上，排除一过性升高的影响。10年前我就碰到过一例缺铁性贫血的年轻女性，单次PLT520×10^9/L，在外院直接诊断ET，吃了半年羟基脲，后来补铁治疗后血小板完全恢复正常，这个误诊的教训大家一定要记牢。1现行WHO2016版ET诊断标准1.2骨髓活检病理符合特征要求骨髓增生以巨核细胞系增殖为主，表现为体积增大、胞浆丰富、核分叶过度的成熟巨核细胞弥漫增生，无明显粒系或红系异常增殖，也无明显网状纤维增生改变，这个病理特征是ET和其他骨髓增殖性肿瘤鉴别的核心。1现行WHO2016版ET诊断标准1.3驱动基因检测阳性存在JAK2、CALR或MPL其中一种驱动基因突变阳性即可支持诊断。1现行WHO2016版ET诊断标准1.4排除继发与其他血液系统疾病排除继发性血小板增多，以及真性红细胞增多症、早期原发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征等其他髓系肿瘤。2临床常见鉴别诊断2.1继发性血小板增多症这是临床最常碰到的鉴别情况，常见病因包括缺铁性贫血、急慢性炎症感染、恶性肿瘤、脾切除术后、急性失血溶血等，一般来说继发性血小板增多很少超过600×10^9/L，无ET相关驱动基因突变，祛除诱因后血小板可完全恢复正常，鉴别不难。2临床常见鉴别诊断2.2其他类型骨髓增殖性肿瘤和真性红细胞增多症鉴别主要看血红蛋白与红细胞压积，PV通常伴随血红蛋白升高；和早期原发性骨髓纤维化鉴别，ET无明显骨髓网状纤维增生，也无显著脾大、贫血改变；和慢性粒细胞白血病鉴别只要检测BCR-ABL融合基因即可排除。2临床常见鉴别诊断2.3意义未明的特发性血小板增多对于无驱动基因突变、也排除了所有继发性因素的血小板升高，我们归为这一类，这类患者预后更好，只需要定期观察即可，不需要特殊降细胞治疗。03危险分层与规范治疗危险分层与规范治疗明确诊断之后，下一步就是根据患者危险分层选择合适的治疗方案，这直接决定患者的预后，绝对不能一刀切。1ET危险分层标准目前国内通用的分层标准结合年龄、血栓史、基因状态与心血管危险因素分为三层：1ET危险分层标准1.1低危组年龄<60岁，既往无血栓事件史，无严重心血管危险因素，JAK2突变阴性，PLT<1000×10^9/L。1ET危险分层标准1.2中危组年龄60~65岁之间，无血栓史，或年龄<60岁但合并心血管危险因素（高血压、糖尿病、高血脂、吸烟）、JAK2突变阳性。1ET危险分层标准1.3高危组年龄≥60岁，或既往有血栓/出血事件史，无论年龄与血小板计数。我26年的临床经验告诉我，年龄和既往血栓史是ET血栓事件最强的预测因素，高危组患者10年血栓发生率超过30%，远高于低危组的不到5%，分层绝对不能出错。2不同分层的治疗选择2.1低危组低危无症状ET患者，不推荐常规降细胞治疗，以观察随访为主；所有没有阿司匹林禁忌的患者，都推荐小剂量阿司匹林（75~100mg/d）抗栓。这里一定要强调避免过度治疗，我刚工作的时候，很多低危年轻患者只要血小板超过450就用羟基脲，长期用药反而增加第二肿瘤的发生风险，这个教训非常深刻。2不同分层的治疗选择2.2中高危组中高危组患者需要在抗栓基础上联合降细胞治疗：一线降细胞方案中，年龄<60岁、有生育需求、羟基脲不耐受的患者，首选长效干扰素α治疗，长效干扰素不仅耐受性好，还可以获得深层分子学缓解，长期改善预后；年龄≥60岁、耐受性差的患者，首选羟基脲，羟基脲价格低廉、降血小板效果确切，只要规范监测血常规调整剂量，不良反应可控。对于羟基脲耐药/不耐受的患者，二线首选JAK1/2抑制剂芦可替尼，我在临床应用芦可替尼近10年，很多羟基脲控制不佳的高危患者，用药后血小板很快达标，症状也明显改善，大大降低了血栓风险。2不同分层的治疗选择2.3抗栓治疗注意事项所有没有禁忌的ET都推荐小剂量阿司匹林，但是当PLT>1500×10^9/L时，患者容易合并获得性血管性血友病，出血风险显著升高，这个时候要禁用阿司匹林，先降血小板治疗，待血小板下降后再评估抗栓的必要性。2008年我就碰到过一例PLT1680×10^9/L的患者，常规用了阿司匹林，结果出现消化道大出血，这个临床误区大家一定要避开。2不同分层的治疗选择2.4特殊情况处理妊娠合并ET禁用羟基脲和芦可替尼，选择干扰素α治疗，全程密切监测血小板和凝血功能；需要手术的ET患者，术前要把血小板降到500×10^9/L以下，降低围手术期血栓出血风险。04预后与长期管理预后与长期管理ET是慢性疾病，需要长期管理，规范的随访管理直接影响患者的长期生存质量。1预后评估ET整体预后良好，中位生存期超过15年，10年总生存率超过80%，主要不良预后因素为年龄≥60岁、既往血栓史、JAK2突变阳性，ET向白血病或骨髓纤维化转化的概率很低，10年转化率不到5%；CALR突变阳性无JAK2突变的ET预后最好，三阴性ET预后中等，JAK2突变阳性预后相对偏差。2长期管理要点2.1定期规律监测低危患者每3~6个月复查血常规，每1~2年复查骨髓和基因检测；中高危患者每1~3个月复查血常规，每半年复查一次基因定量评估治疗反应，定期做腹部超声评估脾脏大小。2长期管理要点2.2可控危险因素干预要督促患者控制血压、血糖、血脂，戒烟戒酒，控制体重，这些心血管危险因素是ET血栓的重要诱因，甚至比降血小板治疗更重要。我有个62岁的高危ET患者，血小板控制一直达标，但是长期不控制高血压、坚持吸烟，确诊一年后就发生脑梗死，留下了终身后遗症，非常可惜，所以一定要给患者强调危险因素控制的重要性。2长期管理要点2.3药物不良反应监测羟基脲长期用药需要监测血常规，避免骨髓抑制，注意观察皮肤色素沉着、口腔溃疡等不良反应，定期筛查肿瘤；干扰素需要监测甲状腺功能、血糖，排查自身免疫性不良反应；芦可替尼需要定期监测血常规，注意筛查感染，尤其是结核和病毒感染。总结今天我们从病例入手，系统梳理了原发性血小板增多症的诊断、分层、治疗与长期管理，我从医26年和这个病打了