超极化 13C磁共振成像的临床研究进展

超极化13C磁共振成像的临床研究进展【摘要】组织代谢产物的改变是人体疾病发生发展的核心要素，精准定量其动态变化对于早期解析疾病内在机制至关重要。超极化13CMRI作为一种新兴代谢成像技术，可对注入体内的13C探针及其下游代谢物进行成像，实现代谢通路的实时定量可视化。主要原理是通过溶解动态核极化等超极化技术提高13C自旋极化度，从而显著增加MRI信号强度，提高检测灵敏度。目前超极化13CMRI已应用于大脑、心脏、肝脏、前列腺、骨骼肌等多个器官系统，可用于分析肿瘤、缺血性心脏病等疾病的核心代谢产物变化，在肿瘤的早期诊断、风险分层及治疗响应监测中展现出显著优势，为临床精准诊疗提供了新的技术手段。本文系统综述13C超极化主要技术，并对13C标记探针的临床应用进行概述。【关键词】磁共振成像；超极化；13C；代谢；肿瘤组织代谢产物的改变是人体疾病发生发展的核心要素，且代谢产物的改变通常先于结构与功能的变化［1］。近年来，代谢成像技术日益广泛地应用于肿瘤、心血管系统疾病及神经系统疾病等多类疾病的临床诊疗。其中，18F氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）PET通过示踪18FFDG摄取间接反映组织葡萄糖代谢活性，但18FFDG仅参与初始糖酵解，无法捕捉下游代谢［12］。此外，MRI除了提供形态学信息外也被用于评估组织代谢，其中MRS可以无创评估活体组织的稳态代谢［3］，1H因其天然丰度高（99.99%）及旋磁比较大（42.6MHz/T）成为最常用的核素，然而其仅能反映少数下游代谢产物的变化［4］，对监测特定代谢通路能力有限。与1H相比，非质子核成像如13C、31P、15N对某些代谢变化更具特异性，同样可以提供丰富的代谢信息［3］。C作为生物大分子骨架引发关注，但13C天然丰度极低，约为1.1%，旋磁比仅约为1H的1/4，直接成像具有挑战性［5］。超极化技术的出现克服了这一局限性，通过溶解动态核极化（dissolutiondynamicnuclearpolarization，dDNP）等技术可打破热平衡状态下13C的低自旋极化度（约2.5×10-6），使其极化水平较前提高1万~10万倍，从而显著增加了MRI信号强度［6］。与1H相比，13C被选作超极化目标还有无背景干扰、化学位移分散度大以及更长的纵向弛豫时间等优势［7］。超极化13CMRI通过动态追踪多类13C探针的转化路径，特异性解析其代谢通路，为研究人体生理或病理机制提供了独特的观察窗口，已在多种临床场景中展现出潜力。一、超极化的定义及方法路径超极化是指通过物理或化学方法使核自旋沿主磁场方向排列比例的暂时性增加，以克服MRI固有低灵敏度限制的方法［8］。在现有的超极化方法中，有2种技术主要用于13C的极化。第1种是dDNP，使用富电子化合物中未配对的电子为极化转移源，将其与13C标记的底物混合，并在强磁场（3.35~7.0T）和极低温度（约1K）条件下使电子自旋达到高度一致，随后通过特定频率的微波辐照就可以将电子自旋系统的高度极化转移至13C，从而显著增强极化度。极化建立后，含有超极化成像剂的冷冻颗粒会迅速被热水溶解生成可用于体内成像的超极化溶液，因此称为dDNP［2，6］。该技术适用分子范围广，极化度相对较高，可用于肿瘤代谢成像、心脏代谢成像等，缺点在于设备复杂且昂贵，液氦消耗量高，样品制备时间长，需要几十分钟到几小时不等［9］。dDNP是目前制备超极化13C探针的首选方法，也是目前唯一进入临床研究的方法［2，10］。第2种是仲氢诱导极化（parahydrogeninducedpolarization，PHIP），使用仲氢（pH₂）作为极化转移源，其本身因处于自旋为零的单重态而不产生磁共振信号，需利用金属催化剂将pH₂加到不饱和前体分子上，生成质子间具有化学位移差的产物分子，进而利用质子与邻近目标核之间的J耦合作为能量交换通道，实现自旋极化度的跨核转移［9］。为拓宽可极化的分子范围，研究人员开发了侧臂氢化，通过可氢化的侧臂基团（如乙烯基）修饰目标分子并在有机溶剂中氢化，随后将极化态转移至13C并切除侧臂［11］。PHIP相较dDNP成本较低，样品制备快（约每分钟1个样品），亦主要用于肿瘤代谢成像，缺点在于会有催化剂或有毒成分的残留，且较dDNP可极化的分子范围受限，目前尚主要用于临床前研究［9，12］。目前临床研究多采用3.0TMRI系统，配备专用13C接收线圈，如双调谐（1H/13C）多通道线圈。由于13C信号衰减较快，成像需采用快速采集脉冲序列，主要包括3类：MRS/I、化学位移编码成像以及代谢物特异性成像。目前代谢物特异性成像是［113C］丙酮酸及其代谢物成像的主流方案。另外扫描前需进行系统校准，并通过自动匀场优化磁场均匀性；采集获得的原始数据需经过噪声抑制、频率校正等方法进行预处理，进一步采用无输入函数的双点位交换动力学模型进行拟合，以计算代谢动力学参数并生成相应定量参数图［1314］。常用参数有丙酮酸乳酸转化速率常数（pyruvatetolactateconversionrate，kPL）、乳酸/丙酮酸比值等，前者指单位时间内丙酮酸转化为乳酸的比例，反映乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）介导的糖酵解通量。后者通过对乳酸和丙酮酸动态信号曲线进行时间积分得到，反映乳酸生成的相对量，二者都可监测糖酵解变化以评估疾病状态［2，14］。二、13C相关探针为满足临床需求，多种13C标记的探针相继被开发，如监测糖酵解的［113C］丙酮酸［15］、评估线粒体氧化代谢的［213C］丙酮酸［16］、监测磷酸戊糖通路的δ［113C］葡糖酸内酯［17］、用于灌注成像的13C尿素［18］、检测细胞坏死的［113C］富马酸盐［19］等，这些探针通过不同的角度评估疾病代谢，展现出不同的价值。［113C］丙酮酸是应用最广的探针。丙酮酸位于多种代谢途径的关键分支点，在细胞质中可经LDH转化为乳酸、经丙氨酸氨基转移酶转化为丙氨酸，或在线粒体中经丙酮酸脱氢酶（pyruvatedehydrogenase，PDH）最终转化为CO2，然后被碳酸酐酶催化生成碳酸氢盐［15］。通过追踪丙酮酸向其主要下游代谢物（乳酸、碳酸氢盐与丙氨酸）的转化能够反映当前细胞代谢状态，揭示关键酶的活性变化。其中LDH和PDH活性的动态平衡可提示有氧或无氧代谢的转化状态［20］。已有共识推荐了其使用标准，如注射体积大于38ml、浓度为220~280mM、残留电子顺磁剂浓度小于3.0mM以及液态极化度不低于15%等，但要注意其仍属于研究性探针，须获得美国食品药品监督管理局研究性新药豁免、加拿大临床试验申请或当地监管机构的批准等才可使用［14］。三、临床应用目前超极化13CMRI已应用于大脑、心脏、肝脏、前列腺、骨骼肌等多个器官系统，可对多种疾病包括肿瘤、缺血性心脏病糖尿病等的代谢变化进行实时体内研究，尤其在肿瘤的早期诊断、风险分层及治疗响应监测中展现出显著优势。（一）中枢神经系统血脑屏障（bloodbrainbarrier，BBB）对丙酮酸具有通透性，静脉注射［113C］丙酮酸后，可在人脑中检测到乳酸和碳酸氢盐信号，生理状态下，代谢物信号在大脑灰质比在白质中更突出［21］。在大脑疾病中主要应用于以下几个方面：（1）在轻度创伤性脑损伤患者中，损伤部位虽无明显解剖结构改变，但损伤区域检测到乳酸升高和碳酸氢盐降低的异常信号，为后续的临床管理提供了依据［22］。（2）在缺氧缺血性脑病患儿中，发现缺氧缺血后24h预后不良新生儿的kPL及乳酸/丙酮酸比值持续高于预后良好组，有助于筛查高风险患儿［23］。（3）在脑肿瘤方面，有研究采用超极化δ［113C］葡萄糖酸内酯监测6磷酸葡糖酸（6phosphogluconate，6PG）的水平，评估胶质母细胞瘤中端粒酶逆转录酶（telomerasereversetranscriptase，TERT）的基因表达活性以及监测靶向TERT或GABPB1的治疗反应，其内在机制与TERT或GABPB1的沉默降低磷酸戊糖通路关键酶的表达和活性，进而导致δ葡糖酸内酯向6PG转化减少有关［17］。（二）心血管系统心脏作为高耗能器官，每分钟泵出5~6L血液，其能量供应高度依赖线粒体氧化磷酸化产生的三磷酸腺苷，其中脂肪酸和葡萄糖为主要代谢底物。心脏在不同病理生理状态下会对底物的利用进行适应性调整［24］。通过测量丙酮酸在PDH催化下转化为碳酸氢盐和在LDH催化下转化为乳酸盐的状态，可以评估葡萄糖氧化和脂肪酸氧化对心脏能量产生的相对贡献［25］，有助于监测缺血性心脏病、心力衰竭等疾病能量代谢模式的转变。Joergensen等［26］利用超极化［113C］丙酮酸深入分析心力衰竭患者心脏功能障碍与心肌代谢异常的关系，发现左心室射血分数的下降与心肌乳酸增加、碳酸氢盐减少等无氧代谢增强的标志物显著相关，特别是在左心室射血分数低于30%的患者中，代谢紊乱更为明显。超极化13CMRI还可以评估心肌活力及缺血后功能的恢复。研究发现透壁性梗死区域没有碳酸氢盐或乳酸信号提示心肌不可存活，但心内膜下梗死后的存活节段仍保留了碳酸氢盐信号［20］。另有研究者评估了心肌梗死后9周内的代谢变化，在再灌注和危险区边缘发现存活心肌，并通过纵向监测13C碳酸氢盐信号变化评估心肌PDH活性，以监测冬眠心肌需氧呼吸功能的恢复［27］。（三）消化系统尽管腹部器官成像与代谢物信号检测受心脏活动、肠道蠕动等生理运动伪影以及肺肠含气结构所致的磁场不均的干扰，Lee等［28］实现了多腹部器官丙酮酸及其代谢产物的动态监测，发现肝脏的kPL及丙酮酸向丙氨酸的转化率最高，但肝脏的绝对代谢物信号却低于脾脏与肾脏，可能与灌注或血容量差异有关。肝脏是人体的核心代谢器官，研究表明禁食大鼠肝脏中由［113C］丙酮酸产生的13C碳酸氢盐是磷酸烯醇丙酮酸羧激酶通量的标志物，有助于肝脏糖异生的无创监测［29］。组织病理活检是区分正常肝脏、乙型肝炎病毒相关肝病及肝纤维化的金标准，但其有创且存在取样误差［30］，超极化13CMRI可用于监测乙型肝炎病毒相关肝病进展，研究显示乳酸/丙酮酸和丙氨酸/丙酮酸比值可有效区分正常肝脏、乙型肝炎病毒相关肝病及肝纤维化，且比值在3组中呈逐渐升高趋势，有望成为无创评估肝纤维化的新方法［31］。肿瘤方面，Pudakalakatti等［32］在过表达过氧化物酶体增殖物激活受体δ的胃癌模型中发现，肿瘤并不主要依赖有氧糖酵解供能，而是以脂肪酸氧化为主要能量来源，提示肿瘤代谢新机制。而且超极化13CMRI在泛酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼治疗后第4天，就可以检测到胃癌的糖酵解变化，早于18FFDGPET发现异常，展现出快速监测疗效的优势［33］。（四）泌尿生殖系统超极化13CMRI在泌尿生殖系统的应用大多集中于肾病与肿瘤的评估。如有研究联用［113C］丙酮酸和［1，313C2］乙酰乙酸，在4~8周就检测到糖尿病肾损伤，表现为乳酸与β羟基丁酸信号的升高，而此时临床肾功能指标未发现异常［34］。肿瘤方面，超极化13CMRI测得的kPL值可用于肾透明细胞癌分级及侵袭性评价，并与总生存期相关［35］。［113C］乳酸信号强度也被证明与病理Gleason4占比呈正相关，结合肿瘤上皮/基质单羧酸转运蛋白4比值可量化前列腺癌侵袭性［36］。超极化13CMRI也可用于宫颈癌放疗前脾脏基线免疫功能的评估，研究表明放射治疗响应者脾脏乳酸/总碳比值较无响应者低5.6倍，且二者脾脏体积与表观扩散系数（反映细胞密度）没有显著差异，邻近动脉内也没有检测到13C信号，提示脾脏乳酸水平的变化可能主要源于免疫细胞代谢活性的差异，尽管该研究没有脾脏免疫活检作对照，仍有望成为筛查放疗敏感患者的新方法［37］。（五）骨骼肌骨骼肌是人体最大的代谢组织，约占人体总质量的40%［38］。超极化13CMRI可监测肌肉的代谢改变并评估其功能状态。研究发现2型糖尿病大鼠骨骼肌PDH活性受损，表现为碳酸氢盐/丙酮酸比值降低，尽管PDH激酶抑制剂二氯乙酸能快速恢复PDH活性，但对三羧酸循环通量的提升作用有限，揭示代谢调控的复杂性［39］。超极化［113C］丙酮酸MRS还可以与电刺激技术相结合，通过监测肌肉丙酮酸向乳酸和碳酸氢盐的转化区分小鼠腓肠肌的静息状态与运动状态［40］。Park等［41］研究表明静息状态下肌肉碳酸氢盐信号微弱，提示PDH活性抑制。中等强度运动期间，乳酸/总碳比值增加了1.7倍而碳酸氢盐/总碳比值显著增加了8.4倍，前者与糖酵解增强相关，而后者反映了有氧代谢的增强，证实PDH在运动时快速激活，并在运动停止后快速失活，提示该技术可用于肌肉有氧能力的动态评估，有望用于运动训练的监测。（六）血液系统超极化13CMRI在血液系统肿瘤的应用较实体瘤应用难度更高［42］，目前的研究多以临床前模型为主。Christensen等［43］利用［113C］丙酮酸和［113C］丙氨酸对6种白血病细胞系（ML1、CCRFCEM、THP1、MOLT4、HL60和K562）的代谢特征进行了表征，并成功区分了相似的白血病亚型（M1与M2亚型、M4与M5亚型以及处于不同成熟阶段的T细胞急性淋巴细胞白血病谱系）。2脱氧D葡萄糖（2deoxyDglucose，2DG）可抑制糖酵解并诱导白血病细胞死亡，使用不同浓度2DG对急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia，AML）ML1细胞处理后，发现2mM和5mM的2DG对ML1细胞中的糖酵解抑制效应最为显著，为AML治疗提供了新策略［44］。表明超极化13CMRI在非实体瘤领域同样具有潜力。四、总结与展望超极化13CMRI于2013年首次应用于人体［45］，此后快速发展，已在全球多个中心开展了人体研究，且尚无严重不良事件的报道。该技术利用dDNP等超极化方法显著增强13C信号强度，能同时获取组织探针摄取信息及下游代谢方向，并凭借实时、无创、定量监测代谢物变化的能力，已在中枢神经系统、心血管系统、消化系统等多类系统疾病中取得了显著进展，尤其在肿瘤侵袭性评估以及治疗响应监测方面展现出较高的效能，为个性化精准医疗提供了重要技术手段。为进一步推动其临床转化，应着重关注以下方面：（1）研发靶向未探及代谢通路的新型探针；（2）设计不同探针专用脉冲序列；（3）定制不同解剖部位的专用线圈；（4）推动多中心知识经验共享、构建标准化框架等。以上多方向协同发展，必将为超极化13CMRI的临床转化提供了有力支撑，展现出广阔应用前景。参考文献[1]LiY,VigneronDB,XuD.Currenthumanbrainapplicationsandchallengesofdynamichyperpolarizedcarbon-13labeledpyruvateMRmetabolicimaging[J].EurJNuclMedMolImaging,2021,48(13):4225-4235.DOI:10.1007/s00259-021-05508-8.[2]WodtkeP,GrasheiM,SchillingF.Quovadishyperpolarized13CMRI?[J].ZMedPhys,2025,35(1):8-32.DOI:10.1016/j.zemedi.2023.10.004.[3]李晨曦,马笑笑,边祥兵,等.7.0T氢质子磁共振波谱成像在中枢神经系统疾病中的应用进展[J].中华放射学杂志,2023,57(11):1254-1258.DOI:10.3760/112149-20230107-00022.[4]WeiY,YangC,JiangH,etal.Multi-nuclearmagneticresonancespectroscopy:stateoftheartandfuturedirections[J].InsightsImaging,2022,13(1):135.DOI:10.1186/s13244-022-01262-z.[5]魏毅,唐鹤菡,杨采薇,等.超极化13CMRI在腹部的研究现状及展望[J].中华放射学杂志,2022,56(11):1267-1270.DOI:10.3760/112149-20220124-00067.[6]Ardenkjaer-LarsenJH,FridlundB,GramA,etal.Increaseinsignal-to-noiseratioof>10,000timesinliquid-stateNMR[J].ProcNatlAcadSciUSA,2003,100(18):10158-10163.DOI:10.1073/pnas.1733835100.[7]MohiuddinO,deMaissinH,PravdivtsevAN,etal.Rapidinsitucarbon-13hyperpolarizationandimagingofacetateandpyruvateesterswithoutexternalpolarizer[J].CommunChem,2024,7(1):240.DOI:10.1038/s42004-024-01316-x.[8]DeenSS,RooneyC,ShinozakiA,etal.Hyperpolarizedcarbon13MRI:clinicalapplicationsandfuturedirectionsinoncology[J].RadiolImagingCancer,2023,5(5):e230005.DOI:10.1148/rycan.230005.[9]EillsJ,BudkerD,CavagneroS,etal.Spinhyperpolarizationinmodernmagneticresonance[J].ChemRev,2023,123(4):1417-1551.DOI:10.1021/acs.chemrev.2c00534.[10]SternQ,Reynard-FeytisQ,ElliottSJ,etal.Rapidandsimple13C-hyperpolarizationby1Hdissolutiondynamicnuclearpolarizationfollowedbyaninlinemagneticfieldinversion[J].JAmChemSoc,2023,145(50):27576-27586.DOI:10.1021/jacs.3c09209.[11]EillsJ,HaleW,UtzM.SynergiesbetweenhyperpolarizedNMRandmicrofluidics:areview[J].ProgNuclMagnResonSpectrosc,2022,128:44-69.DOI:10.1016/j.pnmrs.2021.09.001.[12]NagelL,GierseM,GottwaldW,etal.Parahydrogen-polarized[1-13C]pyruvateforreliableandfastpreclinicalmetabolicmagneticresonanceimaging[J].AdvSci(Weinh),2023,10(30):e2303441.DOI:10.1002/advs.202303441.[13]PunwaniS,LarsonP,LaustsenC,etal.Consensusrecommendationsforhyperpolarized[1-13C]pyruvateMRImulti-centerhumanstudies[J].MagnResonMed,2025,94(4):1386-1400.DOI:10.1002/mrm.30570.[14]LarsonPEZ,BernardJML,BanksonJA,etal.Currentmethodsforhyperpolarized[1-13C]pyruvateMRIhumanstudies[J].MagnResonMed,2024,91(6):2204-2228.DOI:10.1002/mrm.29875.[15]JørgensenSH,BøghN,HansenE,etal.HyperpolarizedMRI-Anupdateandfutureperspectives[J].SeminNuclMed,2022,52(3):374-381.DOI:10.1053/j.semnuclmed.2021.09.001.[16]ChenHY,GordonJW,DworkN,etal.ProbinghumanheartTCAcyclemetabolismandresponsetoglucoseloadusinghyperpolarized[2-13C]pyruvateMRS[J].NMRBiomed,2024,37(3):e5074.DOI:10.1002/nbm.5074.[17]MinamiN,HongD,TaglangC,etal.Hyperpolarizedδ-[1-13C]gluconolactoneimagingvisualizesresponsetoTERTorGABPB1targetingtherapyforglioblastoma[J].SciRep,2023,13(1):5190.DOI:10.1038/s41598-023-32463-1.[18]KimY,ChenHY,NicklesT,etal.Translationofhyperpolarized[13C,15N2]ureaMRIfornovelhumanbrainperfusionstudies[J].NpjImaging,2025,3(1):11.DOI:10.1038/s44303-025-00073-3.[19]GierseM,NagelL,KeimM,etal.Parahydrogen-polarizedfumarateforpreclinicalinvivometabolicmagneticresonanceimaging[J].JAmChemSoc,2023,145(10):5960-5969.DOI:10.1021/jacs.2c13830.[20]AppsA,LauJ,MillerJ,etal.Proof-of-principledemonstrationofdirectmetabolicimagingfollowingmyocardialinfarctionusinghyperpolarized13CCMR[J].JACCCardiovascImaging,2021,14(6):1285-1288.DOI:10.1016/j.jcmg.2020.12.023.[21]MaJ,PinhoMC,HarrisonCE,etal.Dynamic13CMRspectroscopyasanalternativetoimagingforassessingcerebralmetabolismusinghyperpolarizedpyruvateinhumans[J].MagnResonMed,2022,87(3):1136-1149.DOI:10.1002/mrm.29049.[22]HackettEP,PinhoMC,HarrisonCE,etal.Imagingacutemetabolicchangesinpatientswithmildtraumaticbraininjuryusinghyperpolarized[1-13C]pyruvate[J].iScience,2020,23(12):101885.DOI:10.1016/j.isci.2020.101885.[23]LiuX,ManninenT,CapperAM,etal.Brainmetabolismaftertherapeutichypothermiaformurinehypoxia-ischemiausinghyperpolarized[1-13C]pyruvatemagneticresonancespectros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