药源性肾脏疾病专家讲座

第二节

药源性肾脏疾病第1页

概述

肾脏是体内药品代谢与排泄主要器官，这也是肾脏易发生药源性损害主要原因之一。伴随各种化学药品不停问世及各种抗菌药品广泛应用或药品滥用致使药品引发急、慢性肾衰报道日益增多。

第2页药品所致急性肾衰(ARF)约占34.2%。在老年人，原有肾脏病者发生率更高。临床医生对药品所致肾损害认识不足、一些药品所致肾病变常缺乏特征性临床表现以及肾脏有巨大贮备能力，致使药源性肾损害不易早发觉，常将药品中毒症状误认为尿毒症症状,造成延误诊治甚至发展为不可逆肾功效衰竭而致死。

第3页所以怎样正确合理地用药，防止毒副作用，降低药源性肾病变发生，使药品到达治疗目标至关主要。

让临床医生了解药源性损害原因,发病机理及相关药品，掌握药品性肾损害临床表现及防治办法非常主要。

第4页药品为何轻易引发肾损害?

原因与肾脏解剖和生理特点相关：

(1)肾脏血流量大约占心搏出量1/4，是接收循环血流灌注最多脏器，因而经过肾脏药品量也相对较多。

(2)肾脏毛细血管丰富肾脏含有极为丰富毛细血管，轻易发生抗原抗体复合物沉积，产生过敏性血管炎。第5页

(3)近端小管重吸收和分泌功效可对各种药品分泌和重吸收。

(4)肾髓质逆流倍增作用使髓质和乳头部药品浓度显著增高，在一些药品性肾损害中可出现肾乳头坏死。

(5)肾小管在酸化过程中pH改变可影响一些药品溶解度，造成其在肾内沉积，损害肾小管。第6页

(6)肾脏浓缩尿液使小管内溶液浓度增高，药品与小管上皮细胞表面接触造成损伤。

(7)当药品排泄时，肾脏各种酶活性被抑制或灭活。

第7页

1、肾血管收缩和肾血流量降低非类固醇类抗炎药抑制前列腺素合成，PGE2等生成降低，因而肾血管扩张作用减弱，使肾血流量和肾小球滤过率下降。在肾功效轻度损伤、脱水、肝功效不完全等情况下，易发生急性肾功效不全，但普通多为可逆性。药品性肾损害发生机制第8页卡托普利等血管担心素转换酶抑制剂对出球小动脉有较强扩张作用，可使肾小球滤过率下降。当双侧肾动脉狭窄时，增高血管担心素Ⅱ对出球小动脉收缩作用增强是维持肾小球滤过率主要条件，而转换酶抑制剂则解除血管担心素Ⅱ对出球小动脉收缩作用，故可致肾小球滤过率急剧下降，经过这一机制可引发急性肾衰。

第9页

2、肾小管上皮直接收损：①肾小管上皮细胞内磷脂酶抑制，引发溶酶体髓样变，致细胞损伤及坏死（氨基糖甙类可引发）。②肾小管上皮细胞内溶酶体酶及溶酶体释放，致其它细胞器受损及细胞坏死；③肾小管上皮细胞内线粒体功效受抑制，造成细胞"呼吸窘迫"和损伤（一些头孢菌素可引发）；④肾小管上皮细胞钙蓄积（如氨基糖甙类）；⑤自由基引发损害；⑥Na+-K+-ATP酶受损。第10页

3、免疫机制激活：药品分子引发Ⅳ型变态反应或IgE介导变态反应，可引发急性间质性肾炎。药品分子引发Ⅱ型变态反应可引发免疫复合物性肾小球肾炎。免疫复合物性损害也可致慢性间质性肾炎。

4、代谢障碍或毒性代谢产物致肾损害：一些慢性间质性肾炎发病与此关。

5、药品沉积致肾小管梗阻：如磺胺、MTX等所引发急性肾衰。第11页引发肾损害惯用药品及其机制（一）抗感染药品

几乎全部类别抗感染药品都有可能造成肾损害，而且几乎全部类别抗感染药品都有造成急性间质性肾炎报道，但最常见造成急性间质性肾炎药品还是β-内酰胺类，其它包含头孢类、抗结核药异烟肼和利福平等。第12页

抗感染药所致肾损害还能够表现为急性肾小管坏死，代表药品有氨基糖甙类、万古霉素、抗真菌药品两性霉素等。值得一提是，抗乙肝病毒药阿德福韦、抗巨细胞病毒药西多福韦、抗HIV药替诺福韦都有致急性肾小管坏死报道。磺胺乙酰化代谢产物可能堵塞肾小管，造成急性肾衰竭，一样机制致病还有抗病毒药品无环鸟苷、茚地那韦等。第13页抗感染药品还可引发肾小球疾病，如青霉素能够引发肾小球轻微病变、局灶增生或新月体肾炎，利福平也可能引发新月体肾炎。两性霉素还能够经过收缩肾小球入球及出球小动脉，引发肾血流量及肾小球滤过率(GFR)下降，造成急或慢性肾功效衰竭。第14页（二）非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药能够经过各种方式造成肾损害，如减弱前列腺素介导舒血管反应、降低肾灌注、缺血性急性肾小管坏死、过敏性急性间质性肾炎、肾小球微小病变、急性肾乳头坏死、肾乳头硬化等。第15页

非甾体类抗炎药引发过敏性间质性肾炎与B内酰胺类抗生素所致者大不相同，用药时间和潜伏期往往较长，全身过敏表现常不显著，病理上炎性浸润不显著。近年来新型非甾体类抗炎药COX一2抑制剂即使胃肠道不良反应较传统药品降低，不过因为COX-2在肾脏应激时能够促进舒血管前列腺素合成，所以COX-2抑制剂并没有降低肾脏损害发生。第16页（三）降尿酸药别嘌呤醇可能诱发过敏性间质性肾炎，苯溴马隆等促尿酸排泄药可能因为尿酸盐结晶肾内沉积而间接造成肾损害。（四）抗肿瘤化疗药抗肿瘤化疗药品如顺铂、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春新碱、博来霉素、阿霉素、亚硝基脲、白介素一2等都有肾毒性。顺铂经过直接肾毒作用造成肾小管间质病变。第17页（五）免疫抑制剂引发肾损害免疫抑制剂主要有神经钙蛋白抑制剂环孢素A、他克莫司(FK506)以及雷帕霉素靶点抑制剂。环孢素A、FK506肾损害机制包含收缩入球小动脉及对肾间质血管损伤，其发病与药品血浓度相关，临床表现为血肌酐进行性升高。第18页（六）中草药有些中草药因服用超量或在禁忌情况下应用，可对肝、肾及消化道等脏器产生损害。如雷公藤作为免疫抑制剂，木通作为利尿药，益母草作为活血止血药，惯用于治疗各种疾病，但若过量应用可造成急性肾功效衰竭。大黄作为一个泻药，广泛应用于肾功效衰竭患者，但长久服用会引发高钾血症。另外草乌、苍耳子、苦楝皮、天花粉等中草药都有造成肾脏损害报道。第19页药品性肾损害诊疗

药品性肾损害诊疗依据以下两点：

①可能产生药品性肾损害药品应用史包含特定药品种类、药品应用剂量、疗程、用药与肾损害发生间隔时间、停药后肾损害恢复情况等；第20页

②对应肾脏受损表现

包含尿检异常、肾功效减退、肾脏影像学异常、肾脏病理学异常。血清肌酐反应早期肾功效减退很不敏感，内生肌酐去除率以及一些代表肾脏受损基因学或蛋白组学标志物，如肾脏损伤分子一1等异常，能够帮助更早地确诊药品性肾损害。

第21页药品性肾损害预防（一）预防关注以下危险原因

1.老年患者2.过敏体质患者3.脱水状态4.肾毒性药品合并应用5.原有慢性肾病和肾功效不全第22页（二）预防标准

1.一些肾毒性大药品应防止全身用药，如顺铂在治疗肿瘤时能够采取腹腔内用药，降低用药总量。2.抗感染治疗时，监测氨基糖苷类等毒性较大药品血浓度，使其维持在有效治疗浓度范围内。尤其是对年纪较大患者，应在确保疗效前提下，选择肾毒性较小抗菌药品。第23页3.降低或防止使用能改变肾血流动力学药品，可选择低毒或无毒性药品；在使用ACEI时从小剂量开始，或采取办法纠正危险原因后应用。4.对易积聚在肾小管上皮细胞药品应用，应采取办法降低肾小管对药品重吸收。如使用顺铂或显影剂时，进行充分水化，降低药品在肾小管积聚。第24页5.对尿液中药品浓度高药品，也应充分水化。如用氯化钠注射液预防两性霉素肾毒性；应用甘露醇作为渗透性利尿剂，使肾小管液量增加，从而可降低一些显影剂肾毒性。6.酸性尿液易使一些对pH敏感药品释出产生沉积，防止药品在尿液中产生沉淀良方是碱化尿液，如碱化尿液可防止尿酸、氨甲蝶呤、磺胺类药品沉淀产生。第25页7.有药品使肾小管上皮细胞耗能增加，预防标准是降低小管上皮细胞耗能，比如用速尿可降低两性霉素肾毒性。8.已经有慢性肾病患者，剩下肾单位接触药量增加，其代谢负荷加重，使用肾毒性大药品时，要给予重视，并依据情况及时调整用药剂量。第26页9.尽可能选取肾毒性小或无肾毒性药品防止两种或两种以上肾毒性药品同时或短时间内相继应用，如氨基糖甙类抗生素所致肾毒性在停药后3周以上才能显著恢复，如在短时间内重复使用或应用其它肾毒性药品，则肾毒性会显著增加。尽可能选取对肾脏损害可能性较小药品，如选取非离子性、低渗性造影剂或不含碘造影剂能够降低造影剂肾病发生，选取低分子量羟乙基淀粉、麦芽糖作稳定剂能够降低渗透性肾病发生。第27页10.亲密观察尿量和肾损伤指标亲密监测各种肾损害指标，亲密观察尿量改变，以期早期发觉肾损害，尽早减量或停药，降低或减轻肾损害不良后果。11.水化和碱化尿液充分水化能够预防造影剂肾损害碱化尿液对减轻苯溴