儿童白血病合并感染管理专家共识（2026版）

儿童白血病合并感染管理专家共识（2026版）前言儿童白血病作为儿童时期最常见的恶性肿瘤，尽管随着现代化疗方案的优化、造血干细胞移植技术的进步以及支持治疗的加强，患儿的长期无病生存率已显著提高，但感染仍是导致治疗失败、并发症增加及死亡的主要原因之一。白血病患儿因疾病本身导致的粒细胞缺乏、免疫功能缺陷，加之化疗药物对骨髓造血功能及皮肤黏膜屏障的损伤，使得其成为感染的高危人群。近年来，随着广谱抗菌药物的广泛应用，多重耐药菌（MDR）、艰难梭菌及侵袭性真菌感染（IFI）的发病率逐年上升，给临床抗感染治疗带来了巨大挑战。为了进一步规范儿童白血病合并感染的诊断与治疗策略，提高临床救治水平，降低感染相关死亡率，特组织国内相关领域专家，参考国内外最新循证医学证据，结合我国临床实际情况，制定本共识。本共识旨在为各级医疗机构儿科医生、血液科医生及感染科医生提供具有可操作性的指导建议。一、流行病学与危险因素分层儿童白血病合并感染的病原体种类复杂，包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等。在诱导化疗阶段及粒细胞缺乏期，细菌感染最为常见。革兰氏阴性菌（GNB）如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌仍是主要致病菌，但近年来革兰氏阳性菌（GPB）如凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）的比例亦不容忽视。此外，随着碳青霉烯类抗生素的使用增加，耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）等耐药菌的检出率呈上升趋势。危险因素分层是制定抗感染治疗策略的基础。根据粒细胞缺乏的持续时间及深度，可将患儿分为高危组与低危组。1.高危组特征预期中性粒细胞减少持续超过7天，或伴有以下任何一项临床不稳定因素：收缩压低于90mmHg或舒张压低于60mmHg；收缩压低于90mmHg或舒张压低于60mmHg；呼吸急促（呼吸频率>24次/分）或低氧血症（SpO2<92%）；呼吸急促（呼吸频率>24次/分）或低氧血症（SpO2<92%）；意识改变、定向力障碍；意识改变、定向力障碍；体温>39℃或<35℃；体温>39℃或<35℃；脱水、酸中毒或电解质紊乱；脱水、酸中毒或电解质紊乱；伴有明显的侵袭性真菌感染高危因素（如长期激素使用、既往真菌感染史）；伴有明显的侵袭性真菌感染高危因素（如长期激素使用、既往真菌感染史）；伴有中心静脉导管相关感染迹象。伴有中心静脉导管相关感染迹象。2.低危组特征预期中性粒细胞减少持续少于7天，且无上述任何临床不稳定因素，肝肾功能基本正常，活动能力良好。对于高危患儿，一旦发热，应立即入院并给予强效、广谱的经验性抗感染治疗；对于低危患儿，在严密监测下，可考虑口服或门诊静脉给药，但需密切随访。二、感染的临床诊断与病原学检测1.发热定义对于中性粒细胞减少的患儿，单次口腔温度测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时，定义为发热性中性粒细胞减少（FN）。由于此类患儿免疫功能低下，炎症反应能力减弱，严重感染时可能仅表现为低热甚至体温不升，因此临床不能仅凭体温高低判断病情严重程度，需密切关注生命体征及局部感染灶。2.病原学检测策略在经验性使用抗菌药物之前，必须留取病原学标本，这对于后续的目标性治疗至关重要。血培养：建议同时采集两套血培养，一套经外周静脉，另一套若存在中心静脉导管（CVC），应经导管采集，两者采集时间应间隔<5分钟。若怀疑导管相关血流感染（CRBSI），需同时拔除导管尖端进行半定量培养。每套血培养的需氧瓶和厌氧瓶均应接种足量血液（建议每瓶1-3mL，总量依患儿体重而定）。呼吸道标本：有咳嗽、咳痰或肺部影像学异常者，应采集深部痰液或肺泡灌洗液（BALF）进行涂片、培养及分子生物学检测。粪便培养：腹泻患儿需行常规细菌培养及艰难梭菌检测（A抗原/B抗原或毒素检测）。体液培养：胸水、腹水、脑脊液等出现相应临床征象时，应立即穿刺送检。影像学检查：胸部CT是发现肺部浸润灶（尤其是真菌感染）的重要手段。对于不明原因发热且抗生素治疗无效的患儿，应尽早行高分辨率CT（HRCT）检查。PET-CT有助于发现深部隐匿感染灶。分子生物学技术：宏基因组二代测序（mNGS）在疑难危重感染、混合感染及罕见病原体诊断中具有独特优势，但需结合临床谨慎解读结果，避免误导治疗。血清学检测如（1,3)-β-D-葡聚糖试验（G试验）、半乳甘露聚糖试验（GM试验）对侵袭性真菌感染有辅助诊断价值。三、预防性抗感染策略预防性用药应严格把握指征，避免过度使用导致耐药菌筛选。1.抗细菌预防对于预期中性粒细胞缺乏>7天的高危患儿，推荐使用氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星）进行预防，但需密切监测软骨毒性的潜在风险（虽然目前证据显示在儿童中短期使用相对安全）。对于既往有产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌定植或感染史的患儿，可考虑口服第三代头孢菌素。不推荐常规使用万古霉素或抗革兰氏阴性菌药物进行全身预防。2.抗真菌预防对于急性髓系白血病（AML）患儿、接受造血干细胞移植的患儿或预计长期粒细胞缺乏的高危患者，强烈建议使用广谱唑类抗真菌药物进行预防，如泊沙康唑（首选）、氟康唑（针对念珠菌）或伊曲康唑。对于不能耐受唑类药物者，可使用两性霉素B脂质体（L-AmB）雾化吸入预防肺曲霉菌病。3.抗卡氏肺孢子虫肺炎（PJP）预防所有接受大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的白血病患儿，均应给予复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）预防PJP。对于磺胺过敏者，可选用喷他脒雾化或阿托伐醌。4.病毒预防对于造血干细胞移植或高危化疗患儿，建议使用阿昔洛韦或伐昔洛韦预防单纯疱疹病毒（HSV）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）激活。巨细胞病毒（CMV）高危患儿需定期监测CMV-DNA载量，必要时进行抢先治疗。四、初始经验性抗细菌治疗初始经验性治疗应覆盖最可能的致病菌，并根据当地医院及科室的细菌流行病学资料及耐药监测数据调整方案。1.高危患儿的治疗方案高危患儿一旦确诊FN，应在1小时内启动静脉广谱抗菌药物治疗。单药治疗：具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类药物是首选。推荐使用碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南）或头孢吡肟（马斯平）。若当地ESBLs检出率高，首选碳青霉烯类。联合治疗：若存在严重脓毒症休克、怀疑耐药菌感染（如CRE）或病情危重，推荐联合用药。方案包括：抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类（如阿米卡星、妥布霉素）；或β-内酰胺类+环丙沙星/左氧氟沙星。2.低危患儿的治疗方案低危患儿若一般状况良好，可考虑门诊口服治疗，但需保证随访条件。推荐方案包括：环丙沙星+阿莫西林-克拉维酸钾；或单用左氧氟沙星（若不适用β-内酰胺类）。若在48-72小时内无好转，需立即入院升级治疗。3.针对MRSA或耐药革兰氏阳性菌的覆盖以下情况需在初始方案中加用抗革兰氏阳性菌药物（如万古霉素、利奈唑胺或达托霉素）：临床怀疑导管相关血流感染（CRBSI）；临床怀疑导管相关血流感染（CRBSI）；皮肤或软组织严重感染；皮肤或软组织严重感染；肺部影像学提示坏死性肺炎；肺部影像学提示坏死性肺炎；既往有MRSA定植或感染史；既往有MRSA定植或感染史；已检测到甲氧西林耐药葡萄球菌或万古霉素耐药肠球菌（VRE）。已检测到甲氧西林耐药葡萄球菌或万古霉素耐药肠球菌（VRE）。4.剂量调整与给药方式在重症感染中，为达到药效学/药动力学（PK/PD）目标，推荐延长β-内酰胺类抗生素的输注时间（如延长至3-4小时滴注）或持续输注，以增加血药浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的时间（%T>MIC）。对于肾功能不全或伴有毛细血管渗漏综合征的患儿，需根据肌酐清除率调整给药剂量及间隔。五、抗感染治疗的调整与目标治疗1.疗效评估与调整时机初始治疗开始后72小时是关键的评估节点。有效：体温下降或恢复正常，临床症状稳定，血流动力学稳定。若培养阴性且病情稳定，可继续原方案治疗直至体温正常48-72小时且中性粒细胞计数回升（ANC>0.5×10^9/L）。无效：持续发热或体温退而复升，病情恶化。此时需重新进行全面评估，包括：仔细查体寻找隐匿感染灶（如肛周、鼻窦）、复查血培养及炎症指标（PCT、CRP）、行胸部CT排查真菌或病毒感染。2.病原体明确后的目标治疗一旦病原学结果回报，应尽快根据药敏结果降阶梯治疗，由广谱、强效、联合方案调整为针对性、窄谱、单药治疗，以减少耐药发生及药物毒副作用。革兰氏阴性菌感染：依据药敏选择敏感药物。对于ESBLs菌株，首选碳青霉烯类；对于CRE，可根据药敏选用头孢他啶-阿维巴坦、替加环素、多粘菌素B等新型或老药新用药物。革兰氏阳性菌感染：甲氧西林敏感葡萄球菌首选苯唑西林或头孢菌素类；MRSA首选万古霉素或利奈唑胺；肠球菌感染根据药敏选用氨苄西林或万古霉素，VRE感染可选用利奈唑胺或达托霉素。3.停药指征细菌感染：体温正常至少48-72小时，且临床症状明显改善，且血培养转阴。若中性粒细胞已恢复，通常总疗程7-14天；若粒细胞持续缺乏，需适当延长疗程，甚至覆盖整个粒缺期。细菌感染：体温正常至少48-72小时，且临床症状明显改善，且血培养转阴。若中性粒细胞已恢复，通常总疗程7-14天；若粒细胞持续缺乏，需适当延长疗程，甚至覆盖整个粒缺期。导管相关血流感染：若为凝固酶阴性葡萄球菌，且拔除导管后血培养转阴，疗程一般为5-7天；若保留导管，疗程需延长至10-14天，且需联合抗生素封管治疗。导管相关血流感染：若为凝固酶阴性葡萄球菌，且拔除导管后血培养转阴，疗程一般为5-7天；若保留导管，疗程需延长至10-14天，且需联合抗生素封管治疗。六、侵袭性真菌感染（IFI）的管理IFI是白血病患儿另一重要致死原因，分为确诊、临床诊断、拟诊及未确定四个等级。1.经验性抗真菌治疗对于广谱抗菌药物治疗4-7天后仍持续发热的中性粒细胞减少患儿，应启动经验性抗真菌治疗。传统药物为两性霉素B脂质体（L-AmB），推荐剂量3-5mg/kg/d。唑类药物中，伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑均可作为选择。卡泊芬净（棘白菌素类）由于安全性高，也是重要的经验性治疗药物。2.抢先治疗当患儿出现真菌感染的微生物学证据（如GM/G试验连续2次阳性）或影像学特征性改变（如晕轮征、空气新月征），但尚未达到确诊标准时，应开始抢先治疗。此时首选伏立康唑或L-AmB。3.目标治疗若培养或组织病理学确诊为曲霉菌，首选伏立康唑；若为念珠菌，可根据菌株选用氟康唑（对于克柔念珠菌不敏感）、伏立康唑或卡泊芬净；若为毛霉菌或接合菌，必须使用L-AmB（高剂量）或泊沙康唑。4.疗程与手术干预抗真菌治疗疗程通常需持续至真菌感染灶消失、症状缓解，且中性粒细胞计数恢复。对于肺部真菌空洞、心包炎或侵犯骨骼的真菌感染，建议请外科评估是否需要手术干预清除病灶。七、病毒感染与非典型病原体管理1.呼吸道病毒流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）在粒缺患儿中可导致重症肺炎。诊断主要依靠抗原检测或PCR。治疗上，流感早期（48小时内）可使用奥司他韦；RSV可使用利巴韦林雾化吸入（需注意雾化引起气溶胶传播风险）或帕利珠单抗（主要用于预防）。重症腺病毒感染可考虑使用西多福韦。2.疱疹病毒单纯疱疹病毒（HSV）或水痘-带状疱疹病毒（VZV）激活，首选阿昔洛韦静脉滴注。巨细胞病毒（CMV）感染是移植后主要并发症，需更昔洛韦或膦甲酸钠治疗，并密切监测血常规及肾功能。3.结核分枝杆菌对于长期发热且抗细菌、抗真菌治疗无效，或有结核接触史的患儿，需警惕结核播散。需行T-SPOT.TB检测及影像学排查。确诊后需在专科医生指导下使用抗结核药物，注意药物与化疗药物之间的相互作用（如利福平是肝药酶诱导剂，会降低多种化疗药浓度）。八、支持治疗与感染控制护理1.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的应用对于高危FN或伴有严重感染的患者，推荐使用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），剂量为5-10μg/kg/d，皮下注射，直至中性粒细胞恢复。这有助于缩短粒缺期，降低感染死亡率。2.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）IVIG不常规用于所有感染患儿。仅适用于重症感染伴有低丙种球蛋白血症，或确诊为毒性休克综合征时。3.输血支持严重贫血或血小板减少是感染出血的高危因素。应维持血红蛋白>80g/L，血小板计数>20×10^9/L（若有活动性出血或发热，应>30×10^9/L）。所有血制品必须经辐照处理，防止输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD）。4.感染控制与环境保护保护性隔离：高危患儿应入住层流床或百级层流病房。手卫生：严格执行手卫生规范，是预防交叉感染最有效的措施。口腔护理：强化口腔护理，使用碳酸氢钠或氯己定溶液漱口，预防口腔黏膜炎及真菌感染。中心静脉导管护理：严格执行无菌操作，每日评估导管留置必要性，一旦怀疑CRBSI且抗生素治疗无效，应果断拔除导管。九、特殊耐药菌感染的挑战与对策随着CRE、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）及嗜麦芽窄食单胞菌的检出率增加，临床面临无药可用的困境。1.耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）治疗CRE感染主要依赖于β-内酰胺酶抑制剂复合制剂。头孢他啶-阿维巴坦对KPC酶产生的CRE具有强大活性，是首选药物。对于产OXAq48酶的CRE，可选用美罗培南-法硼巴坦。若上述药物不可及，可考虑使用多粘菌素B（粘菌素）或替加环素，但需密切关注肾毒性及胃肠道反应。2.耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）CRAB治疗困难，常需联合用药。推荐方案为：舒巴坦合剂（如头孢哌酮/舒巴坦，加大舒巴坦剂量至4-6g/d）+米诺环素/替加环素；或多粘菌素B+利福平（仅作为联合用药）。舒巴坦对不动杆菌具有独特的抗菌活性。3.嗜麦芽窄食单胞菌该菌天然对碳青霉烯类耐药。首选药物为磺胺类（TMP-SMX），若过