2026年(精准治疗)精准治疗科目试题及答案

2026年(精准治疗)精准治疗科目试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，请将正确选项的字母填在括号内）1.在肿瘤精准治疗中，用于检测EGFRT790M突变的最佳样本类型是A.外周血游离DNAB.骨髓穿刺液C.尿液上清D.唾液沉渣（答案：A）2.下列哪项不是CRISPR-Cas9系统脱靶风险的主要评估指标A.错配碱基数量B.种子序列GC含量C.染色质开放度D.sgRNA二级结构自由能（答案：B）3.根据FDA2025年发布的伴随诊断分级标准，Level1伴随诊断试剂需满足A.仅用于回顾性研究B.前瞻性验证影响患者生存C.仅需体外细胞水平验证D.仅需与已上市药物同步开发（答案：B）4.在CAR-T细胞制备过程中，采用CD3/CD28磁珠激活T细胞后，通常需加入的IL浓度为A.10IU/mLB.50IU/mLC.500IU/mLD.2000IU/mL（答案：C）5.下列关于肿瘤突变负荷（TMB）的说法正确的是A.全外显子测序需≥500Mb有效序列B.靶向panel≥0.8Mb即可等价于WES结果C.TMB-H阈值在肺癌与黑色素瘤完全相同D.TMB单位统一为mut/Mb（答案：D）6.2025年NCCN指南推荐，用于评估BRCA1/2体系突变同源重组修复缺陷（HRD）的算法是A.HRD-LOHB.HRD-SCARC.HRD-GISD.HRD-FIT（答案：B）7.在RNA-seq差异表达分析中，校正批次效应最常用的算法是A.RPKMB.DESeq2C.ComBatD.Cufflinks（答案：C）8.下列哪项不是单细胞ATAC-seq的质控指标A.FRiPB.TSSenrichmentC.条形码双胞率D.线粒体读长占比（答案：D）9.针对BCR-ABL1T315I突变，2026年国内获批的第三代TKI药物是A.阿思尼布B.奥雷巴替尼C.普纳替尼D.拉多替尼（答案：B）10.在PDX模型药效实验中，若肿瘤体积公式采用V=1/2×a×b²，其中a表示A.最短径B.最长径C.平均径D.第三垂直径（答案：B）11.下列关于ddPCR绝对定量说法错误的是A.需已知微滴体积B.需泊松分布校正C.可检测0.01%突变频率D.无需标准曲线（答案：A）12.在免疫组化半定量评分中，H-score计算不包括A.阳性细胞百分比B.染色强度等级C.阳性定位亚细胞区D.加权求和（答案：C）13.2025年FDA批准的全球首个“双表位”CAR-T靶点是A.CD19B.BCMAC.CD22D.GP100（答案：B）14.下列关于ctDNA半衰期的描述正确的是A.血浆中约15minB.血清中约2hC.外周血单个核细胞中约6hD.淋巴液中约24h（答案：A）15.在WES数据分析中，GATKBestPractice推荐的BQSR步骤主要校正A.碱基质量值B.比对得分C.插入片段长度D.测序深度（答案：A）16.下列哪项不是液体活检用于MRD监测的优势A.无创B.可动态追踪克隆演化C.可完全替代组织活检D.可提前影像发现复发（答案：C）17.在肿瘤新抗原预测流程中，NetMHCpan-4.1算法默认的IC50阈值（nM）为A.50B.150C.500D.1000（答案：B）18.下列关于AAV载体免疫原性的说法正确的是A.AAV8比AAV2更易激活CTLB.空衣壳可降低体液免疫C.使用糖皮质激素可完全避免中和抗体D.肝脏靶向AAV无需考虑MHC限制（答案：A）19.在单细胞TCR测序中，用于校正α链与β链配对错误的方法是A.单细胞barcodeB.UMIsC.物理乳化共包裹D.克隆型一致性过滤（答案：D）20.2026年CSCO指南推荐，晚期结直肠癌RAS/BRAF野生型患者一线治疗首选方案为A.FOLFOX+西妥昔单抗B.FOLFIRI+贝伐珠单抗C.FOLFOXIRI+贝伐珠单抗D.卡培他滨+帕尼单抗（答案：A）二、多项选择题（每题2分，共20分。每题有两个或两个以上正确答案，多选、少选、错选均不得分）21.下列哪些基因属于同源重组修复通路核心基因A.BRCA1B.PALB2C.ATMD.MSH2E.RAD51（答案：ABE）22.在CAR-T细胞制备过程中，可导致体内扩增受限的因素包括A.高肿瘤负荷B.预处理化疗强度不足C.患者HLA-C1/C1基因型D.高剂量环磷酰胺E.低基线IL-15水平（答案：ABE）23.下列关于肿瘤微环境（TME）单细胞聚类说法正确的是A.分辨率参数>1.2通常导致过度分群B.t-SNE比UMAP更保留全局结构C.批次效应校正后Silhouette值应>0.5D.双胞率应<5%E.线粒体基因占比>20%需过滤（答案：ACE）24.下列哪些突变属于BCR-ABL1激酶区“守门员”突变A.T315IB.F317LC.Y253HD.E255KE.V299L（答案：ABE）25.在PD-L1IHC22C3pharmDx检测中，CPS评分计算包括A.肿瘤细胞阳性B.淋巴细胞阳性C.巨噬细胞阳性D.中性粒细胞阳性E.纤维母细胞阳性（答案：ABC）26.下列哪些药物已被证实可克服EGFRC797S顺式突变A.布加替尼+西妥昔单抗B.埃万妥单抗C.奥希替尼+贝伐珠单抗D.第四代TKIBLU-945E.阿法替尼+依维莫司（答案：AD）27.下列关于ctDNA纵向监测的说法正确的是A.突变丰度下降>50%提示治疗有效B.新突变出现可能预示获得性耐药C.基线ctDNA水平与肿瘤直径呈线性正相关D.术后第3天检测可判断MRDE.采血量不足3mL可降低敏感性（答案：ABDE）28.在CRISPRbaseeditor系统中，可导致DNA双链断裂的是A.BE4B.ABE8eC.CBE4maxD.SaKKH-BE3E.Cas9-nickase（答案：E）29.下列关于肿瘤新抗原疫苗临床试验终点说法正确的是A.主要终点常选iDFSB.免疫原性终点需检测ELISPOTC.总生存期需>3年随访D.可替代终点包括新抗原特异性T细胞扩增E.毒性评估采用CTCAEv5.0（答案：ABDE）30.下列哪些技术可用于单细胞多组学整合A.Seuratv5B.LIGERC.HarmonyD.ScanoramaE.fastMNN（答案：ABCDE）三、填空题（每空1分，共20分）31.在FoundationOneCDxpanel中，用于计算TMB的有效编码区大小为________Mb。（答案：0.8）32.根据泊松分布，当微滴阳性率为10%时，每个微滴平均模板拷贝数为________。（答案：0.105）33.在CAR-T细胞回输后，出现≥________μg/L的IL-6水平可提示细胞因子释放综合征（CRS）3级以上。（答案：1）34.在WES测序中，通常要求覆盖度≥________×时，方可可靠检测5%突变频率。（答案：200）35.根据RECISTv1.1，靶病灶最大径总和增加≥________%且绝对值≥5mm定义为疾病进展。（答案：20）36.在ddPCR中，若微滴总数为20000，阳性微滴1800个，则突变频率为________%。（答案：0.95）37.在RNA-seq中，FPKM计算公式为FPKM=________。（答案：\frac{10^6\cdotC}{N\cdotL}，其中C为比对到该基因的读长数，N为比对到所有基因的总读长数，L为基因长度kb）38.在单细胞转录组中，常用线粒体基因占比阈值过滤为________%。（答案：10）39.在肿瘤克隆演化分析中，CCF（癌细胞分数）取值范围为________。（答案：0–1）40.根据FDA2025指南，伴随诊断试剂盒分析敏感性需≥________%。（答案：95）41.在CRISPR-Cas9脱靶评估中，GUIDE-seq方法依赖的dsODN长度为________nt。（答案：34）42.在PDX模型中，传代次数超过________代需重新进行STR鉴定。（答案：5）43.在肿瘤新抗原预测中，与HLA-A02:01亲和力IC50<________nM为强结合。43.在肿瘤新抗原预测中，与HLA-A02:01亲和力IC50<________nM为强结合。（答案：50）44.在AAV载体包装中，ITR序列长度为________bp。（答案：145）45.在CAR-T细胞制备中，通常要求细胞活率≥________%。（答案：85）46.在BCR-ABL1激酶区突变检测中，Sanger测序灵敏度约为________%。（答案：15–20）47.在ctDNA提取中，通常要求血浆体积≥________mL以保证灵敏度。（答案：4）48.在单细胞ATAC-seq中，TSSenrichmentscore>________视为高质量细胞。（答案：6）49.在肿瘤微环境免疫评分（Immunoscore）中，需评估CD3+与CD8+细胞在________区域的浸润。（答案：肿瘤中心与浸润边缘）50.在NGS数据质控中，Q30值需≥________%。（答案：85）四、简答题（每题8分，共40分）51.简述肿瘤突变负荷（TMB）作为免疫治疗生物标志物的优势与局限性。答案：优势：1.与免疫检查点抑制剂疗效呈正相关，具有普适性；2.可经靶向panel或WES检测，技术成熟；3.为定量指标，易于标准化。局限性：1.不同癌种阈值不统一；2.无法区分驱动突变与乘客突变；3.不能反映抗原呈递或T细胞功能；4.受克隆性造血干扰；5.组织与血液TMB存在差异，需校正算法。52.说明CRISPRbaseeditor与primeeditor在精准治疗中的应用差异。答案：baseeditor无需DNA双链断裂，可实现C→T或A→G单碱基转换，适用于点突变矫正，编辑窗口窄（5–7nt），但无法插入大片段；primeeditor利用pegRNA可实现任意单碱基替换、小片段插入/缺失，编辑灵活性高，但效率受pegRNA设计影响，且存在更高脱靶风险。临床前者用于β-地贫、Leber先天性黑蒙点突变，后者用于囊性纤维化ΔF508三联体修复。53.列举CAR-T细胞治疗实体瘤面临的三道主要屏障，并提出对应解决策略。答案：1.物理屏障：肿瘤基质致密，T细胞浸润困难；策略：联合胶原酶或靶向FAP的CAR-T降解基质。2.免疫抑制微环境：Treg、MDSC、TAM分泌IL-10、TGF-β；策略：敲除TGF-β受体或共表达IL-12/IL-15增强持久性。3.抗原异质性：单一靶点易逃逸；策略：双靶点CAR（HER2+IL13Rα2）、synNotch回路或新抗原负载DC疫苗联合。54.说明ctDNA用于早期肺癌术后MRD监测的实验设计要点。答案：1.基线组织WES测序获取患者特异突变；2.设计个性化多重PCR-NGSpanel（追踪50个突变）；3.术后第3天、1个月、每3个月采集血浆20mL；4.检测限达0.004%（LOD90）；5.同步白细胞测序过滤克隆性造血；6.阳性定义为≥2个突变检出且VAF≥0.02%；7.终点设为iDFS；8.前瞻性多中心注册研究（样本量n=800，α=0.05，power=80%）。55.简述同源重组修复缺陷（HRD）检测的三种实验路线并比较其临床适用性。答案：1.基因组瘢痕法：通过SNP芯片计算LOH、TAI、LST，得HRD-score，适用于FFPE，成本低，无法区分胚系/体系；2.功能法：利用RAD51焦点形成实验，反映实时HR功能，需新鲜样本，操作复杂，灵敏度最高；3.突变签名法：通过WES/WGS提取突变签名3，需高深度测序，计算量大，适用于科研。临床常规推荐基因组瘢痕法（如Myriad），功能法用于验证不确定病例。五、综合应用题（共50分）56.（计算题，15分）某患者肿瘤组织WES检测突变数据如下：总编码区突变数268，有效编码区长度38Mb，对照血液检出突变12个（克隆性造血）。已知肺癌TMB-H阈值为10mut/Mb。（1）计算该患者校正后TMB值；（2）判断其是否属于TMB-H；（3）若采用0.8Mb靶向panel，假设突变分布均匀，预测panel检出突变数；（4）给出panel与WES结果不一致的两种可能原因。答案：（1）校正突变数=268−12=256，TMB=256/38=6.74mut/Mb；（2）6.74<10，不属于TMB-H；（3）panel检出突变数=256×0.8/38≈5.4≈5个；（4）原因：①突变并非均匀分布，panel区域恰好富集或少突变；②克隆性造血突变在panel区域未被有效过滤。57.（分析题，15分）某临床试验采用双靶点CAR-T（CD19+CD22）治疗r/rB-ALL，入组120例，随机1:1接受单靶点（CD19）或双靶点CAR-T。主要终点为1年无白血病生存（LFS）。结果：双靶点组1年LFS78%，单靶点组58%，HR=0.52，95%CI0.30–0.89，p=0.018。亚组分析显示：A.高肿瘤负荷（BMblasts≥50%）患者HR=0.48；B.既往接受blinatumomab患者HR=0.90；C.TP53突变患者HR=0.41。请回答：（1）给出总体临床结论；（2）解释亚组B结果无差异的潜在原因；（3）为TP53突变亚组设计后续验证试验（给出主要终点、样本量计算、统计假设）。答案：（1）双靶点CAR-T显著改善1年LFS，临床获益明确。（2）既往blinatumomab可能诱导CD19低表达或免疫逃逸，双靶点优势被削弱；样本量小，统计效能不足。（3）随机、对照、多中心III期试验，主要终点：LFS；假设TP53突变患者对照组1年LFS30%，试验组50%，α=0.05（双侧），power=80%，样本量n=100例/组（HR=0.6），采用stratifiedlog-rank检验，分层因素：年龄、肿瘤负荷。58.（设计题，20分）背景：2026年国内拟启动一项“个体化新抗原mRNA疫苗联合PD-1抑制剂用于可切除III期黑色素瘤术后辅助治疗”的Ib/IIa期试验。请完成：（1）绘制研究设计路线图（文字描述即可）；（2）列出入组关键纳入与排除标准（各4条）；（3）给出主要终点、次要终点各2项；（4）说明疫苗制备与质控流程（含时间节点）；（5）列出安全性监测与DLT定义；（6）给出统计学假设