T∕CPEA 001-2026 医药行业热不稳定物料风险管控技术规范

TechnicalspecificationforriskmanagementofthermallyunstablematerialsinthepharmaceuticalinI 4热稳定性风险评估 2 2 2 3 3 4 5 5 5 6 6 6 6 6 6 7 本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。浙江瑞博制药有限公司、浙江时立态合科技有限公司、华东医药股份翁海军、林迎、陈挺、应晓宁、周扬、彭国强、方应1医药行业热不稳定物质风险管控技术规范GB/T42300-2022精细化工反应安全风险评估规范GB/T13464-2008物质热稳定性的热分析试验方法GB/T22232-2008化学物质的热稳定性测定差示扫描量热法GB/T17802-2011热不稳定物质动力学常数的热分析试验方法GB30000系列化学品分类和标GB5085.7-2019危险废物鉴别标准T/CCSAS055-2025用差示扫描量热法测定化学品热稳定性的标准试验T/CCSAS057-2025化学品热稳定性的测试方法绝热加速联合国《关于危险货物运输的建议书》试验2传热受限也称热累积，主要指非反应性单元通过输入机械能（如高压剪切、撞击或空化作用），将药物颗粒细化并均4热稳定性风险评估4.1初步判定），4.2基础参数测定4.2.1分解热（Qd）34.2.2起始分解温度（Td）4.3追加测试4.3.1判定依据考虑到测试成本，根据获取的物质基础参数测定结果进行如下4.3.1.1计算氧平衡（可参考附录C），如果物质的氧平衡值大于-200，需要进行撞击感度和摩擦感度4.3.1.2分解热Qd≥1200J·g-1，需要4.3.1.3起始分解温度Td＜160℃且分解热Qd≥800J·g-1，需要进行撞击感度摩擦感度等级为1级。也可以根据Yoshida经验方程（参考附录D）4.3.2撞击感度4.3.3摩擦感度果以发生反应的最低载荷值为判定依据，载荷4.4分级标准4.4.1分解热分级112233444说明：物质分解热分级标准引用GB/T42300-2022《精细化工反应安全风险评程中如存在明显气体释放，即使分解热较低，风险仍然可能较大，可适当提升分值。4.4.2安全温度裕度分级根据物质起始分解温度（Td以DSC测试数据为准)、工艺最高操作温度（Tp）的温度差（即安全温度裕度ΔTS=Td-Tp）进行安全裕度分级，分级标准见表2。11250<ΔTS＜1002325<ΔTS≤503444.4.3撞击感度分级根据物质撞击感度进行撞击感度分级，分级标1122334.4.4摩擦感度分级根据物质摩擦感度进行摩擦感度分级，分级标1122334.5风险值风险值R=分解热分值RQ×安全温度裕度分值RT×max(撞击感度分值RIS、摩擦感度分值RFS)54.6修正系数实际生成过程中，不同工艺类型产生的机械应力不同，建议对风险值进行系数修正12(<60rpm）转速较低，剪切力对物质稳定性影响有限，但仍23(<800rpm）2离心力较小，机械应力相对较低，但仍存在3234.7最终风险值计算4.8风险等级划分>36注意：如果分解热、温度差、摩擦感度及撞击感度任一分级为对应最高级，最终风险值RR取≥25（若最终风险值RR计算结果＜25，则最终风险值RR=25,若最终风险值RR计算结果≥25，则最终风险），l可忽略等级（1级几乎无安全威胁或经l低风险等级（2级）：可能引发轻微事故或有限经济损失，且风险可控的风险。l高风险等级（4级可能导致严重安全事故（如爆炸、燃烧）或重大经6l极高风险等级（5级）：可能导致灾难性事故或极其严重的经济损失的风险。通常情况下，达5.1储存建议5.2生产使用建议在1级的基础上，对主要参数进行集中监控及自动调节的基础上，设置偏离正常优先开展工艺优化或改变工艺方法降低风险。在3级的基础上，设置必要自动控制6.1数据保存6.2物质储存复核周期质无稳定性数据的，可参考如下周期进行安全数据复核76.3变更8C-NN-C+ N=NC-NNH N-X肼 NHNHON Ar-(NO2)n-C-0-NO2 C-O-N=ON-亚硝基化合物 N-N-O C-N=OC-N-OH肟C=N-OH N-OHZ9N-金属衍生物N-硝基化合物OHO-N— C三C C三C-X C三C-MAr—NN-O-ArAr—NN-O-NN-ArAr—N=N-S-ArAr—N=N-SN=N-Ar C=N-O-M (NM)Z N-MAr—M-XNCr-O2/\ C-O-O-H C-O-O-C C-O-O-MN=NNO2 FNO2N-NO2 NF2样品量：0.5～5mg,对于特性未知的样品，先用不超过1mg的样品，如果放热升温速率：2～10K·min-1（推荐5K·min-1）；制样气氛：应根据生产过程的实际情况决定（空气、氮气、氩样品量：对于特性未知的样品，根据DSC测试结果，选择合适的样品量进行测制样气氛：应根据生产过程的实际情况决定（空气、氮气、氩CXHYOZ+(2X+Y/2-Z)O=XCO2+Y/2H2OOB%=−16/M×(2X+Y/2-Z)×100=−1600/M×(2X+Y/2-Z)(C.1)X——物质中碳原子数目；Y——物质中氢原子数目；Z——物质中氧原子数目；例如：计算三硝基甲苯(TNT)的氧平衡O2NNO2O2NC7H5N306227.13NO2OB%=-16/M×(2X+Y/2-Z)×100=-1600/M×(2X+Y/2-Z)=-1600/227.13×(2×7+5SS=log(QDSC)-0.72log(TDSC-25)–0.98(D.1)）；QDSC——表示放热反应的能量，cal/g；TDSC——表示以DSC方法检测放热反应的外推起始温度，℃。注2：Yoshida经验方程（也称为“Yoshida相关性”）是一种2-碘酰基苯甲酸（主要成分含量≥98%）的基础参数，见表E.J.g-1℃JNa3131a干燥温度40℃,Td=200℃若采用带搅拌的单锥干燥器，低速搅拌（修正系数K=1.5则最终风险值RR=9×1.5=13.5（3级中风险因为撞击感度为3级最高风险，则应按照4级（应禁止高速搅拌/高速离心/高能粉碎等可能会产生高能的活动，建议尽可能不进行E.2案例2：间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）蒸馏工序风险J·g-1℃JN47a3321a蒸馏温度40℃,Td=87℃。若采用反应釜进行搅拌真空蒸馏，取低速搅拌（修正系数K=1.5），则最终风险值RR=18×1.5=27最终建议在进行蒸馏操作前采用化学方法对该物质进行去除氧[1]ISPE.(2019).ContainmentforPo[2]CCPS,GuidelinesforSafeStorageandHandl[3]NFPA69.(2024).StandardonE[5]NFPA484(2022):StandardforC[6]ICHQ3CGuideline:Impurities:Gui[7]OSHA1910.119:ProcessSafetyManage[8]IEC61511:Funct[9]ECHARiskAssessm[10]刘荣海，陈网桦，胡毅亭.安全原理与危险化学品测评技术.北京：化[11]Yoshida,T.;Yoshizawa,F.;Itoh,M.;Matsunaga,T.;Watanabe,M.;Tamura,M.PredictionofFireandExplosionHazardsofReactiveChemicals.I.EstimationofExplosivePropertiesofSelf-ReactiveChemicalsfromSC-DSCData.KogyoKayaku1987[12]程春生，秦福涛，魏振云.化工安全生产与反应风险评估.北京：[13]弗朗西斯.施特塞尔.化工工艺的热安全风险评估与工艺设计（原著第二版）.陈网桦,何旭[14]JeffreyB.Sperry,ChristopherJ.Minteer,JingYaTao,RebeccaJohnsonHawksworth,SamanthaOke,PaulF.Richardson,RichardBarnhart,DavidR.Bill,RobertA.GD.WeaverIII.ThermalStabilityAssessmen