医学26年：CKD临床研究进展 查房课件

1CKD临床研究进展的背景概述演讲人2026-05-02CKD临床研究进展的背景概述01CKD核心临床研究进展梳理02总结与展望03目录医学26年：CKD临床研究进展查房课件各位年轻医生、进修医师，今天我们肾内科业务查房的主题就是梳理26年来慢性肾脏病（CKD）领域的临床研究进展。我1997年进入肾内科工作，刚好完整经历了CKD从概念统一到诊疗体系逐步成熟的整个过程，亲眼见过过去很多病人发现就是终末期肾病、无药可用的遗憾，也见证了一个个循证研究改变临床实践、给病人带来实实在在获益的过程。今天我们就从临床实用的角度，由浅入深梳理核心进展，指导我们日常诊疗工作。本次查房将从早期识别、病因干预、并发症管理、终末期管理四个层面展开，所有内容都基于26年来发表的高级别循证证据，结合我个人的临床实践体会分享。CKD临床研究进展的背景概述011CKD概念与定义的26年变迁我刚参加工作的时候，国内并没有统一的CKD概念，临床只有慢性肾小球肾炎、慢性肾功能不全、尿毒症这些零散的诊断，不同医院分期标准不统一，很多早期病人没有被识别出来。直到2002年KDIGO首次发布全球统一的CKD定义与分期标准，才把CKD定义为「肾脏结构或功能异常持续超过3个月，对健康产生影响」，后来经过2012年、2021年两次更新，现在我们已经形成了统一的分期、分层标准，这是整个CKD领域发展的基础。2CKD疾病谱的26年变化26年前我刚定科的时候，我们科住院的CKD病人70%以上是原发性肾小球肾炎，继发性肾病只占不到20%。现在我们科每月收的新病人，糖尿病肾病、高血压肾损害占比已经超过55%，原发性肾小球肾炎占比降到了30%左右，疾病谱的变化也推动了研究方向的转变，从过去以原发性肾炎的免疫抑制治疗为主，转向现在以代谢性疾病相关肾病的综合管理为主，这也是我们今天要重点讲的内容。3本次查房内容框架说明接下来我们将按照临床诊疗的逻辑顺序，从早期筛查到风险分层，从病因干预到并发症管理，再到终末期肾病的替代治疗管理，逐一梳理核心研究进展，所有进展都对应我们临床实践的改变，方便大家直接应用。CKD核心临床研究进展梳理021早期筛查与风险分层研究进展早期识别CKD是改善预后的基础，26年来这一块的理念改变最大。1早期筛查与风险分层研究进展1.1筛查策略的变迁我刚工作的时候，我们筛查CKD只查尿常规和血肌酐，只有尿常规蛋白阳性、血肌酐升高才会进一步检查，很多轻度肾功能下降、微量白蛋白尿的早期病人完全被漏诊，等到发现肌酐升高的时候已经到了3期以后。2009年KDIGO更新CKD指南之后，明确推荐常规计算估算肾小球滤过率（eGFR），用尿白蛋白肌酐比（ACR）代替尿蛋白定性作为早期筛查指标，现在我们和社区合作的人群筛查，已经把eGFR、ACR作为常规筛查项目，去年我们社区筛查12000名高危人群，检出11.8%的无症状早期CKD，这个检出率放在26年前是根本不可能做到的。1早期筛查与风险分层研究进展1.2风险分层体系的完善早年我们对CKD只做分期，同分期病人都按照同一个方案管理，但是临床中我们经常遇到同分期预后差异极大的情况：我2005年接诊过一个42岁1期糖尿病肾病病人，ACR超过300mg/g，合并高血压，3年就进展到终末期肾病；而同是3期CKD的一个71岁高血压肾损害病人，ACR只有18mg/g，血压控制稳定，现在18年过去了肾功能还是稳定的。26年来的研究逐步明确，单纯分期不足以预测预后，必须把蛋白尿水平、血压、血糖、合并心血管病、年龄等因素都纳入风险分层，现在我们常规用CKD-EPI风险预测模型，可以准确预测病人10年终末期肾病和全因死亡风险，低危病人每年随访1次即可，高危病人每3个月随访一次，实现了精准管理，大大提高了管理效率，也改善了高危病人的预后。1早期筛查与风险分层研究进展1.3新型生物标志物的临床转化近10年来，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子1（KIM-1）、肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）等新型损伤标志物逐步进入临床，我们现在已经把NGAL常规用于住院CKD病人合并急性肾损伤的早期识别，比血肌酐提前3-5天发现肾损伤，大大提高了早期干预的成功率。目前还有很多基因组、代谢组标志物在研究中，未来有望进一步提前识别高进展风险病人。经过26年的发展，我们已经建立了从筛查到分层的完整早期管理体系，接下来我们看核心的干预环节，也就是病因和进展延缓的研究进展，这一块的进展直接改变了CKD的预后。2病因干预与进展延缓的研究进展2.1原发性肾小球疾病的精准干预进展原发性肾小球疾病里最常见的是IgA肾病，我刚工作的时候，只要尿蛋白超过1g/d就用足量激素，很多病人出现严重的感染、股骨头坏死等副作用。2012年启动的TESTING研究，以及后续的STOP-IgAN研究，明确了只有经过3个月足量RAS阻断剂治疗后尿蛋白仍持续大于1g/d的病人才需要用免疫抑制治疗，而且近年SGLT2抑制剂的多项研究证实，在RAS阻断剂基础上加用SGLT2抑制剂可以进一步降低尿蛋白，延缓肾功能进展，我们中心近年对IgA肾病病人，先给RAS阻断剂联合SGLT2抑制剂，超过60%的病人尿蛋白降到1g/d以下，不需要用免疫抑制剂，大大降低了副作用，这个变化是颠覆性的。2病因干预与进展延缓的研究进展2.1原发性肾小球疾病的精准干预进展再比如特发性膜性肾病，26年前我们只有激素联合环磷酰胺一个方案，很多65岁以上的老年病人根本耐受不了骨髓抑制、感染等副作用，预后很差。后来抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的发现，让我们可以提前分层，低滴度抗体、低蛋白尿的低危病人不需要免疫抑制，只需要保守治疗；2019年发表的MENTOR研究证实，利妥昔单抗的缓解率和环磷酰胺相当，副作用显著降低，现在我们对中高危特发性膜性肾病，已经把利妥昔单抗作为首选方案。我去年接诊一个68岁的特发性膜性肾病病人，初始尿蛋白6.2g/d，PLA2R抗体滴度1:1280，既往有慢性阻塞性肺疾病，不能耐受环磷酰胺，给了两次利妥昔单抗治疗，半年后尿蛋白降到0.8g/d，抗体转阴，现在肾功能完全正常，这样的结果放在26年前是根本不可能实现的。2病因干预与进展延缓的研究进展2.2代谢相关继发性CKD的干预进展这一块是近年进展最快的领域，最突出的就是糖尿病肾病。26年前我接诊的糖尿病肾病病人，一旦出现显性蛋白尿，平均3-5年就进展到透析，我们只有控制血糖血压这两个手段，没有明确的肾保护药物。近15年来，从RAS阻断剂证实可以降低终末期肾病风险，到SGLT2抑制剂的EMPA-REGOUTCOME、EMPA-KIDNEY等一系列研究，证实SGLT2抑制剂可以降低终末期肾病风险30%以上，后来GLP-1受体激动剂也证实了明确的肾保护作用，再到2020年非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的FIDELIO研究，证实对2-3期糖尿病肾病，在RAS阻断剂基础上加用非奈利酮，可以进一步降低终末期肾病风险18%，降低心血管事件20%。现在我们对糖尿病肾病病人，只要没有禁忌，常规在RAS阻断剂基础上加用SGLT2抑制剂，合并心血管病加用GLP-1RA，血钾正常加用非奈利酮，我中心现在3期糖尿病肾病病人的5年肾进展率已经从20年前的45%降到了现在的15%，这个进步是非常惊人的。2病因干预与进展延缓的研究进展2.2代谢相关继发性CKD的干预进展另外，高尿酸血症作为CKD进展的独立危险因素，也是近年明确的，多个研究证实，对合并高尿酸血症的CKD病人，把血尿酸降到360μmol/L以下，可以延缓肾功能进展，这个已经纳入我们日常的管理常规。2病因干预与进展延缓的研究进展2.3新型肾保护药物的进展除了刚才提到的SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、非奈利酮，现在还有多个新型药物在临床研究阶段，比如针对IgA肾病的布地奈德迟释制剂，已经被FDA批准上市，国内也很快会进入临床，对难治性IgA肾病有很好的效果，这些新药会进一步改善我们的干预效果。病因干预可以延缓多数CKD的进展，但是仍然有很多病人会进入中晚期，出现多种并发症，26年来并发症管理的进展也大大提高了病人的生活质量和生存期，我们接下来看这一块。3CKD常见并发症管理的研究进展3.1CKD矿物质与骨异常（CKD-MBD）的管理进展我刚工作的时候，我们对高磷血症只用氢氧化铝降磷，后来发现很多病人出现铝性骨病、神经系统毒性，之后换成碳酸钙等钙基磷结合剂，又发现很多病人出现高钙血症，加速血管钙化，增加心血管死亡风险。近15年来，司维拉姆、碳酸镧等非钙基磷结合剂陆续进入国内，多个研究证实非钙基磷结合剂可以降低血管钙化风险，降低心血管死亡率，现在我们对中晚期CKD合并高磷血症的病人，已经把非钙结合剂作为首选。过去我们对继发性甲状旁腺功能亢进，要么用活性维生素D把PTH压得很低，要么药物控制不住就做甲状旁腺切除，现在我们有了拟钙剂西那卡塞，可以很好的控制PTH，不需要手术，我5年前接诊一个4期CKD病人，PTH升到820ng/L，全身骨痛不能走路，用西那卡塞治疗3个月，PTH降到210ng/L，骨痛完全缓解，现在还是维持的很好，避免了手术风险。现在我们的理念也从单纯纠正钙磷异常，转变为全程管理钙磷、PTH、血管钙化，整体降低骨病和心血管病风险。3CKD常见并发症管理的研究进展3.2肾性贫血的管理进展26年前我们对肾性贫血只有重组人促红素（EPO）一个选择，很多病人因为缺铁效果不好，还有部分病人出现高血压加重、纯红细胞再生障碍性贫血等严重副作用，血红蛋白也很难升到正常范围。过去我们都让病人口服补铁，但是研究证实CKD病人的缺铁是炎症性缺铁，口服铁吸收很差，现在我们明确对非透析CKD病人，缺铁的时候静脉补铁比口服补铁效果更好。2018年我国原研的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他上市，彻底改变了肾性贫血的管理模式，口服给药，不需要联合EPO，对缺铁的病人也可以有效纠正贫血，副作用比EPO少很多。我有一个3期CKD的病人，血红蛋白92g/L，用EPO之后血压升到170/100mmHg，控制不好，换成罗沙司他之后，2个月血红蛋白升到118g/L，血压也稳定在130/80mmHg左右，现在已经维持3年了，状态非常好。3CKD常见并发症管理的研究进展3.3心血管并发症的管理进展我们都知道，CKD病人一半以上死于心血管并发症，死亡风险是普通人群的10-20倍。过去我们按照普通人群的心血管病方案管理，效果不好，近20年的研究明确，CKD的心血管病除了传统危险因素，还有尿毒素潴留、钙磷代谢紊乱、慢性炎症、氧化应激等特殊危险因素，现在我们对CKD病人的血脂管理要求比普通人群更严，推荐LDL-C降到1.8mmol/L以下，常规用他汀联合依折麦布，必要时加用PCSK9抑制剂，整体降低心血管事件风险，同时SGLT2抑制剂、非奈利酮本身也有明确的心血管获益，现在我们把心血管风险管控放在和肾保护同等重要的位置，大大降低了CKD病人的过早死亡率。即使我们做好了全程管理，仍然有部分病人会进展到终末期肾病，26年来终末期肾病的管理也有很多重要进展，我们接下来梳理。4终末期肾病前期与肾替代治疗的研究进展4.1肾替代治疗前的准备进展过去我们都是等到病人肌酐超过707μmol/L，出现尿毒症症状了才准备透析，很多病人来不及做自体动静脉内瘘，只能先插中心静脉临时导管透析，感染、血栓的风险很高。现在我们的理念已经完全改变，对CKD4期的病人就开始定期评估血管条件，eGFR低于20ml/min/1.73m²就提前做自体动静脉内瘘，等内瘘成熟后再开始透析，大大降低了透析初期的并发症。同时我们会提前给病人宣教透析和肾移植的优缺点，让病人提前选择适合自己的替代方式，现在我们中心腹膜透析的比例已经从26年前的不到5%升到了现在的30%左右，很多病人选择居家腹膜透析，生活质量明显提高。4终末期肾病前期与肾替代治疗的研究进展4.2肾替代治疗方案的进展血液透析方面，过去我们都用低通量透析，只能清除小分子毒素，中大分子毒素清除不好，远期并发症多，现在我们推荐中高通量透析，常规做在线血液滤过，更好的清除中大分子毒素，降低远期并发症。腹膜透析方面，现在有了自动化腹膜透析，还有艾考糊精等低葡萄糖暴露的腹透液，对血糖高的病人更友好，也降低了腹膜纤维化的风险，延长了腹透的使用寿命。肾移植方面，26年来配型技术、免疫抑制方案都有了很大进步，现在活体肾移植的5年人存活率超过92%，尸体肾移植也超过85%，比26年前提高了近30%，很多病人移植后可以正常工作生活，获得长期生存。4终末期肾病前期与肾替代治疗的研究进展4.3残余肾功能保护的进展过去我们开始透析之后就不重视残余肾功能了，近15年的研究明确，残余肾功能对病人的长期预后、生活质量、生存期都有非常大的影响，所以现在我们开始透析之后，仍然会尽量避免肾毒性药物，维持血