卫生部印发布鲁氏菌病诊疗指南

卫生部印发布鲁氏菌病诊疗指南一、前言与总则布鲁氏菌病（Brucellosis，简称布病）是由布鲁氏菌属细菌侵入机体，引起的人兽共患的传染-变态反应性疾病。近年来，随着畜牧业的快速发展及动物流动性的增加，人间布病的发病率呈现波动上升趋势，对公共卫生安全构成了严重威胁。为规范各级医疗机构对布鲁氏菌病的诊疗行为，提高早期发现、准确诊断和规范治疗水平，有效控制疫情，降低慢性化率，保障人民群众身体健康，特制定本诊疗指南。本指南适用于全国各级各类医疗机构及其医务人员对布鲁氏菌病的诊断、治疗和管理。本指南的制定基于最新的流行病学数据、病原学研究成果及临床循证医学证据，旨在为临床医生提供一套科学、实用、可操作的诊疗规范。在临床实践中，应结合患者的具体情况、当地流行病学特征以及医疗资源条件，灵活运用本指南，实施个体化诊疗方案。二、病原学与流行病学特征布鲁氏菌是一种革兰氏阴性短小杆菌，不形成芽孢，无鞭毛，不运动，需氧或兼性厌氧。该菌属主要包括羊种布鲁氏菌、牛种布鲁氏菌、猪种布鲁氏菌、犬种布鲁氏菌等，其中羊种布鲁氏菌致病力最强，也是我国引起人间布病的主要病原体。布鲁氏菌细胞壁含有多种抗原成分，在感染和免疫过程中发挥重要作用，其脂多糖（LPS）是主要的毒力因子，能够抵抗宿主细胞的吞噬作用。布鲁氏菌病在世界范围内广泛流行，地中海地区、亚洲、中南美洲等地区尤为严重。我国主要分布在内蒙古、黑龙江、吉林、新疆、山西等北方牧区及半农半牧区，但随着牲畜及其产品的跨区域调运，南方非传统牧区的发病率也逐年上升。传染源主要为患病的羊、牛、猪等家畜，病畜的分泌物、排泄物、流产物及乳制品中含有大量细菌。人作为传染源的意义极小。传播途径主要包括以下几种：一是经皮肤及黏膜接触传播，这是最主要的传播方式，兽医、牧民、屠宰工人、皮毛加工工人在接生羔犊、处理流产物、剪毛、屠宰、加工皮毛等过程中，可通过破损的皮肤或黏膜直接感染；二是经消化道传播，食用被布鲁氏菌污染的未煮熟的肉、乳或未消毒的奶制品而感染；三是经呼吸道传播，吸入含有布鲁氏菌的气溶胶（如菌尘）可发生感染，常见于皮毛加工厂及实验室环境。人群对布鲁氏菌普遍易感，病后可获得一定的免疫力，但不同种型之间有交叉免疫，且免疫力不持久，可再次感染。职业特征明显，凡与病畜及其产品接触频繁的人群发病率显著高于一般人群。发病季节以春末夏初家畜繁殖季节为高峰。三、发病机制与病理生理布鲁氏菌侵入机体后，随淋巴液到达局部淋巴结，被吞噬细胞吞噬。如吞噬细胞未能杀灭细菌，则细菌在胞内生长繁殖，形成原发灶。当细菌数量达到一定程度时，冲破淋巴结屏障，进入血液循环，形成菌血症。由于内毒素的作用，患者出现发热、乏力等全身中毒症状。细菌随血流可播散至全身各脏器，尤其是网状内皮系统丰富的器官，如肝、脾、骨髓、淋巴结等，引起多发性病灶。在病灶中，细菌继续繁殖，并反复释放入血，引起临床上常见的波状热。此时，机体免疫系统被激活，产生特异性抗体及致敏淋巴细胞。随着病程的进展，病理改变由炎症性渗出为主转变为以增生性病变为主，形成布病特有的肉芽肿（布病结节）。肉芽肿由上皮样细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及浆细胞组成，可发生干酪样坏死或纤维化。若机体免疫功能低下或治疗不彻底，细菌可在细胞内长期存活，导致病程迁延不愈，转为慢性布病。慢性期病变以纤维化为主，可导致器官功能障碍。变态反应在布病的发病机制中占有重要地位。当致敏机体再次接触布鲁氏菌抗原时，可发生迟发型变态反应，引起组织炎性损伤，这解释了慢性布病患者即使细菌已被清除，仍可出现关节疼痛、神经痛等症状。四、临床表现布鲁氏菌病的临床表现复杂多样，潜伏期一般为1-3周，短至3天，长至数月甚至一年以上。临床上可分为急性期、亚急性期和慢性期。（一）急性期和亚急性期表现此期多起病急骤，典型病例表现为波状热，但在抗生素广泛应用的今天，典型的波状热已较少见，多表现为不规则热、弛张热或低热。1.发热：是最常见的症状，约占95%以上。患者常伴有明显的畏寒、多汗。尤其在夜间或凌晨退热时大汗淋漓，是本病的特征性表现之一。2.多汗：也是极为突出的症状，患者常感到湿透衣被，体力衰竭。3.骨关节和肌肉疼痛：也是主要症状之一。大关节如膝、髋、肩、踝等游走性、剧烈疼痛，呈针刺样或锥刺样，有时因疼痛剧烈致使患者被迫卧床，呈强迫体位。部分患者可发生滑膜炎、关节炎、腱鞘炎。腰椎受累时可引起剧烈腰痛，类似坐骨神经痛。4.乏力：几乎所有患者均有不同程度的乏力，精神萎靡，食欲不振。5.其他症状：可有肝脾肿大（约占30%-50%）、淋巴结肿大、睾丸肿痛（男性患者常见，可发生睾丸炎、附睾炎）、头痛、神经痛、皮疹（如斑丘疹、玫瑰疹）等。少数患者可出现咳嗽、胸痛等呼吸道症状。（二）慢性期表现病程超过6个月仍未痊愈即为慢性期。慢性期症状多不典型，表现多样，缺乏特异性，主要表现为长期低热或无热，乏力、多汗、关节痛、神经痛、精神抑郁、食欲不振等。部分患者可出现器质性损害，如骨关节、神经系统、泌尿生殖系统、心血管系统等的局限性病变。1.骨关节损害：常见脊椎炎、外周关节炎、骶髂关节炎。脊椎炎好发于腰椎，表现为腰痛、僵硬、活动受限，严重者可形成椎旁脓肿或病理性骨折。2.神经系统损害：可发生脑膜炎、脑膜脑炎、脊髓炎、神经根炎等，表现为头痛、呕吐、脑膜刺激征、瘫痪、截瘫等。3.泌尿生殖系统损害：男性可有睾丸炎、附睾炎、前列腺炎；女性可有卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎等，可导致不孕不育。4.心血管系统损害：较少见，但后果严重，主要为心内膜炎（主动脉瓣损害常见）、心肌炎、心包炎等。5.肝胆系统损害：可发展为肝硬化，出现黄疸、腹水等。五、实验室检查（一）一般检查血常规检查白细胞计数正常或偏低，淋巴细胞相对增多。红细胞沉降率（血沉）在急性期和活动期增快，慢性期可正常或轻度增快。肝功能检查可有丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）轻度升高。（二）病原学检查1.血培养：是确诊的金标准。急性期阳性率高，尤其是发热时采血。由于布鲁氏菌生长缓慢，需使用专门的培养瓶（如双相培养基、需氧瓶），并延长培养时间至2-4周。骨髓培养的阳性率高于血培养。2.骨髓培养：对于血培养阴性但临床高度怀疑的患者，应进行骨髓穿刺培养。3.其他体液培养：脑脊液、关节液、脓液等也可进行培养。（三）血清学检查血清学检查是目前临床诊断最常用的方法。1.平板凝集试验（RBPT）：用于初筛。操作简便、快速，结果判定以出现“++”以上凝集为阳性。本法敏感性高，但特异性较差，易出现假阳性。2.试管凝集试验（SAT）：是诊断的确诊试验之一。滴度≥1:100（++）或病程中有4倍及以上增长者有诊断意义。急性期阳性率高，慢性期阳性率较低。3.补体结合试验（CFT）：特异性强，阳性率略低于SAT，主要用于鉴别诊断及疗效考核。4.抗人球蛋白试验（Coombs试验）：用于检测不完全抗体，对慢性布病及复发患者的诊断价值较高。5.酶联免疫吸附试验（ELISA）：检测特异性IgM、IgG抗体。IgM抗体阳性提示近期感染，IgG抗体阳性提示慢性或复发感染。敏感性高，适用于大规模筛查。（四）分子生物学检查采用PCR技术检测血液、骨髓、脑脊液等标本中的布鲁氏菌DNA，具有快速、敏感、特异的特点，尤其适用于早期诊断、难治性病例及慢性活动性病例的诊断。（五）影像学检查X线、CT、MRI检查有助于发现骨关节损害，如脊椎炎、骶髂关节炎、周围关节炎的骨质破坏、增生及硬化表现。超声检查可发现肝脾肿大、淋巴结肿大、睾丸附睾肿大等。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断原则布鲁氏菌病的诊断应结合流行病学史、临床表现和实验室检查结果进行综合分析。流行病学接触史是诊断的重要依据。（二）诊断标准1.流行病学史：发病前与家畜或畜产品、布鲁氏菌培养物等有密切接触史，或生活在布病疫区，或食用过未消毒的奶制品等。2.临床表现：发热、多汗、乏力、肌肉和关节疼痛等，或伴有肝、脾、淋巴结和睾丸肿大等体征。3.实验室检查：病原学分离培养阳性。病原学分离培养阳性。血清学检查：平板凝集试验阳性，或试管凝集试验滴度≥1:100（++），或补体结合试验阳性，或抗人球蛋白试验阳性，或ELISA检测阳性。血清学检查：平板凝集试验阳性，或试管凝集试验滴度≥1:100（++），或补体结合试验阳性，或抗人球蛋白试验阳性，或ELISA检测阳性。（三）临床分期1.急性期：病程在3个月以内。2.亚急性期：病程在3至6个月。3.慢性期：病程超过6个月。（四）鉴别诊断布鲁氏菌病临床表现复杂，需与多种疾病相鉴别。下表列举了主要的鉴别疾病及其鉴别要点。鉴别疾病主要鉴别点伤寒、副伤寒起病缓，持续高热，相对缓脉，玫瑰疹，肝脾肿大，白细胞减少，肥达反应阳性，血培养伤寒杆菌阳性。布病多有明显关节痛、多汗，布病特异性血清学检查阳性。风湿热有游走性大关节疼痛，心脏炎、环形红斑、皮下结节等，抗链“O”升高，水杨酸制剂疗效显著。布病血清学检查阳性，抗生素治疗有效。类风湿关节炎对称性小关节肿痛、畸形，类风湿因子阳性，X线有特征性骨质改变。布病多不对称，有大关节痛，血清学检查阳性。结核病有午后低热、盗汗、消瘦等症状，结核菌素试验强阳性，相关部位（肺、骨、淋巴结）有结核病灶，抗酸染色阳性。布病有畜产品接触史，布病特异性检查阳性。败血症起病急骤，高热、寒战，全身中毒症状重，常有皮肤瘀点，白细胞及中性粒细胞显著增高，血培养检出致病菌（非布鲁氏菌）。肝脓肿寒战、高热、肝区疼痛，肝大，压痛明显，超声波或CT检查发现液性暗区，穿刺可抽出脓液。淋巴瘤无痛性淋巴结肿大，发热，肝脾肿大，淋巴结活检可发现肿瘤细胞。布病淋巴结多有压痛，抗生素治疗有效。病毒性肝炎有明显的消化道症状，黄疸，肝功能明显异常（ALT、AST显著升高），肝炎病毒标志物阳性。布病肝功能轻度异常，布病血清学阳性。七、治疗原则与方案布鲁氏菌病的治疗原则是“早期、联合、足量、足疗程”。早期治疗可防止病情向慢性化发展；联合用药可提高疗效，减少耐药性产生；足量足疗程是彻底清除细胞内细菌、防止复发的关键。（一）一般治疗急性期患者应卧床休息，注意水、电解质及营养平衡。高热患者可采用物理降温。头痛、关节疼痛剧烈者可给予解热镇痛药，如布洛芬、对乙酰氨基酚等。（二）抗菌药物治疗1.急性期及亚急性期治疗一线治疗方案：多西环素联合利福平。多西环素：每次100mg，每日2次，口服，疗程6周。多西环素：每次100mg，每日2次，口服，疗程6周。利福平：每次600mg-900mg，每日1次，口服，疗程6周。利福平：每次600mg-900mg，每日1次，口服，疗程6周。二线治疗方案（不能使用一线药物或治疗失败时）：多西环素联合链霉素（或庆大霉素）。多西环素：每次100mg，每日2次，口服，疗程6周。多西环素：每次100mg，每日2次，口服，疗程6周。链霉素：每次0.75g（或15mg/kg），每日1次，肌肉注射，疗程2-3周。老年人及儿童慎用，注意监测耳毒性和肾毒性。链霉素：每次0.75g（或15mg/kg），每日1次，肌肉注射，疗程2-3周。老年人及儿童慎用，注意监测耳毒性和肾毒性。或庆大霉素：每次5mg/kg，每日1次，静脉滴注或肌肉注射，疗程7-10天，随后改为多西环素联合利福平继续治疗至6周。或庆大霉素：每次5mg/kg，每日1次，静脉滴注或肌肉注射，疗程7-10天，随后改为多西环素联合利福平继续治疗至6周。注意事项：儿童及孕妇禁用四环素类药物（如多西环素），可选用利福平联合复方新诺明（TMP-SMZ）。8岁以下儿童可选用复方新诺明联合利福平。2.慢性期治疗慢性布病治疗较为困难，应采取抗菌治疗与特异性脱敏治疗相结合的综合治疗措施。抗菌治疗：参照急性期治疗方案，但疗程需适当延长，一般为3-6个疗程，每个疗程间隔5-7天。对于有局限性病灶（如骨关节炎、脓肿等）的患者，除全身用药外，可考虑局部用药或手术治疗。特异性脱敏治疗：使用布鲁氏菌菌体疫苗、水解素或溶菌素进行脱敏治疗，以调节机体免疫状态，减轻变态反应损伤。方法包括皮内注射、皮下注射或静脉注射。需从小剂量开始，逐渐增加剂量，注意观察过敏反应。3.并发症治疗布氏菌性脑膜炎/脑膜脑炎：选用易透过血脑屏障的药物，如头孢曲松联合利福平或多西环素，疗程需延长至4-6个月甚至更长。心内膜炎：病死率高，需大剂量、长疗程联合抗生素治疗，通常推荐多西环素联合利福平，并加用第三代头孢菌素（如头孢曲松）或氨基糖苷类（如庆大霉素），疗程通常至少3个月。必要时需联合外科手术治疗（瓣膜置换术）。睾丸炎/附睾炎：除抗生素治疗外，可抬高阴囊，局部冷敷或热敷，应用止痛药。脓肿形成时需切开引流。骨关节损害：除抗生素治疗外，应制动休息，加强营养。对于有椎旁脓肿或神经压迫症状者，需外科手术干预。（三）中医中药治疗布病在中医学中属于“湿热”、“痹证”、“虚劳”等范畴。急性期多为湿热蕴蒸，治宜清热化湿、疏肝和络；慢性期多为气阴两伤、正虚邪恋，治宜益气养阴、化瘀通络。常用方剂有三仁汤、白虎加桂枝汤、独活寄生汤等。中成药如连翘败毒丸、附桂八味丸等也可辨证使用。八、治疗方案的详细药物配比与执行表为了确保临床医生能够精准执行治疗方案，特制定以下药物执行参考表。请注意，下表中的剂量为成人常规剂量，儿童及老年患者需根据体重及肝肾功能进行调整。治疗阶段推荐方案药物名称给药途径剂量频率疗程备注急性期首选方案多西环素口服100mg每日2次6周饭后服用，避免食管溃疡利福平口服600mg-900mg每日1次6周空腹顿服，定期查肝功能急性期替代方案多西环素口服100mg每日2次6周同上链霉素肌肉注射0.75g每日1次2-3周仅用于前2-3周，注意耳肾毒性急性期重症/神经型头孢曲松静脉滴注2.0g每日1次4-6周易透过血脑屏障多西环素口服100mg每日2次4-6周联合用药特殊人群儿童（<8岁）复方新诺明口服TMP/SMZ8/40mg/kg每日2次6周分次服用利福平口服10-20mg/kg每日1次6周监测肝功能特殊人群孕妇利福平口服600mg-900mg每日1次6周孕晚期慎用复方新诺明口服2片每日2次6周孕早期避免使用慢性期抗菌巩固多西环素口服100mg每日2次视情况而定多个疗程交替利福平口服600mg每日1次视情况而定间隔5-7天慢性期脱敏治疗布鲁氏菌菌苗皮下/皮内0.1ml起每日/隔日15-20次为一疗程严格递增剂量，防过敏九、预后与随访（一）预后布鲁氏菌病的预后与是否早期诊断、及时规范治疗密切相关。大多数急性期患者经规范治疗后可痊愈，不留后遗症。若治疗不及时、不规范或不彻底，易转为慢性布病，病程迁延，反复发作，严重影响劳动能力，甚至致残。并发症如心内膜炎、脑膜炎等，虽然发病率低，但病死率相对较高，预后较差。（二）疗效判定标准1.治愈：体温恢复正常，临床症状和体征消失。体温恢复正常，临床症状和体征消失。体液培养（血、骨髓等）连续2次以上阴性。体液培养（血、骨髓等）连续2次以上阴性。血清学检查：试管凝集试验滴度下降至1:50以下，或补体结合试验阴性。血清学检查：试管凝集试验滴度下降至1:50以下，或补体结合试验阴性。停药后随访1年无复发。停药后随访1年无复发。2.基本治愈：体温恢复正常，主要临床症状和体征消失。体温恢复正常，主要临床症状和体征消失。血清学检查滴度下降，但仍高于正常值。血清学检查滴度下降，但仍高于正常值。停药后观察一段时间无复发。停药后观察一段时间无复发。3.好转：体温下降或恢复正常，主要临床症状和体征明显减轻。体温下降或恢复正常，主要临床症状和体征明显减轻。血清学检查滴度无明显变化或轻度下降。血清学检查滴度无明显变化或轻度下降。4.无效：治疗前后临床症状、体征及实验室检查无明显变化，或病情加重。治疗前后临床症状、体征及实验室检查无明显变化，或病情加重。（三）随访管理布病患者在治疗结束后，应纳入随访管理。建议在停药后的第1个月、第3个月、第6个月和第12个月进行随访。随访内容包括临床症状、体征、血常规、血沉及肝功能检查，必要时复查血清学试验（SAT、CFT等）。对于慢性布病患者，应长期随访，监测病情变化及药物不良反应。十、预防与控制措施布鲁氏菌病的预防与控制遵循“因地制宜、分类指导、畜间为主、人间防控”的原则。（一）健康教育广泛开展布病防治知识的宣传教育，提高群众特别是高危职业人群的自我防护意识。教育群众不食用生肉、生奶，不购买未经检疫的畜产品。接触病畜及其产品时，应做好个人防护，穿戴工作服、口罩、手套、胶鞋等，工作后严格消毒、洗手。（二）畜间检疫和免疫畜间是布病的主要传染源，控制畜间布病是人间布病防控的基础。应严格执行动物检疫制度，对引进的牲畜必须隔离检疫，确认健康后方可混群。对疫区的易感家畜进行免疫接种，提高畜群免疫力，逐步淘汰阳性病畜。（三）职业人群防护兽医、屠宰工、皮毛加工工、饲养员等高危人群应定期进行健康体检及血清学筛查，做到早发现、早治疗。工作场所应配备必要的消毒设施和防护用品。发生皮肤破损时，应立即停止接触病畜，并及时处理伤口。（四）食品卫生监管加强对乳、肉及其生产、加工、流通环节的卫生监督管理。严禁未经消毒的生牛奶上市销售。肉类加工应严格执行屠宰检疫和肉品卫生检验，病畜肉必须按规定进行无害化处理（如高温、盐渍、焚烧等），严禁食用。（五）患者管理对人间布病患者应进行网络直报。急性期患者应住院治疗或居家隔离治疗，对其排泄物、污染物进行消毒。慢性期患者应根据病情进行管理，防止疾病传播。医务人员在诊疗过程中应做好标准预防，避免发生医源性感染。十一、实验室生物安全布鲁氏菌是《人间传染的病原微生物名录》中的二类病原微生物，实验室操作涉及一定的生物安全风险。（一）实验室分级要求布鲁氏菌的分离培养、活菌操作必须在生物安全二级（BSL-2