细胞因子课件

Cytokine细胞因子细胞因子(cytokine,CK)定义：细胞因子是由活化的免疫细胞或非免疫细胞合成和分泌的一类小分子多肽，具有非特异调节免疫应答和介导炎症反应、刺激造血、参与组织修复等多种功能。

细胞因子研究历史1957年，发现干扰素（IFN）1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念

1974年，定名细胞因子（cytokine）形成细胞因子学（cytokinology）成立专门学会，如国际细胞因子学会创办专门杂志，如《Cytokine》等已发现几十种细胞因子许多国家开办了细胞因子的研制公司第一节细胞因子概述产生细胞因子的细胞主要有三类：1.活化的免疫细胞T、B细胞，NK细胞，单核/巨噬细胞。2.基质细胞骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞,上皮细胞等。3.某些肿瘤细胞白血病，淋巴瘤，骨髓瘤细胞等。一、细胞因子的来源

现在可应用基因工程技术从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。大肠杆菌细胞因子的基因大肠杆菌表达纯化细胞因子（产品）二、细胞因子的共同特性1.理化性质大多数CK是低分子量糖蛋白，单体形式。2.作用局限性通过自分泌和旁分泌方式在局部发挥作用。作用于分泌细胞自身自分泌autocrine作用于相邻细胞旁分泌paracrine血液循环远距离作用内分泌endocrine3.分泌具有自限性无刺激信号，合成立即终止。4.产生具有多源性同一种CK可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种CK。5、作用具有高效性极微量的CK（pM/L,10-12M)就可发挥显著的生物学效应。6、作用具有多效性一种CK可作用于多种细胞，产生不同的生理功能。7、作用具有网络性细胞因子之间相互诱生，功能上相互叠加、协同或拮抗，形成复杂的细胞因子网络，发挥综合作用。8、作为细胞间的信号分子CK与激素、神经肽、神经递质组成细胞间信号分子系统。肥大细胞胸腺细胞BIL-4活化、增殖、分化增殖增殖CK的多效性Th1-Th2分泌细胞因子的相互调节及其效应B细胞IgG2aTc细胞活化巨噬细胞活化B细胞IgM，IgG1，IgA，IgE肥大细胞生长嗜酸性粒细胞生长与分化B细胞，巨噬细胞Th2细胞，肥大细胞IL-12IL-4IL-10IFN-gTh1IFN-gIL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3IL-4Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13TH1MjIL-4骨髓基质细胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干细胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4

NK1+T

NK细胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF内皮细胞纤维母细胞下丘脑IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4细胞因子网络三、CK的生物学作用1.介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤IFN可抑制病毒复制2.调节T、B细胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增强免疫功能IL-4/10/13、TGF-

等CK抑制免疫功能CK对B细胞活化、增殖、分化的作用CK的生物学作用3.调节炎症反应IL-1/8和TNF等具有趋化作用IL-1参与发热反应4.刺激造血细胞增埴分化SCF/IL-3作用于早期造血干细胞GM、G、M-CSF等作用于晚期干细胞EPO作用于红系干细胞CK的生物学作用5.对肿瘤细胞的细胞毒作用TNF、IL-1可直接抑瘤和杀伤肿瘤IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应6.参与超敏反应和自身免疫病IL-4诱导IgE的产生TNF、IL-1、IL-6等参与自身免疫疾病第二节CK的种类及其主要活性一、白细胞介素(Interleukin,IL)是介导白细胞与其它细胞之间相互作用的一组细胞因子，主要由淋巴细胞和单核吞噬细胞产生，目前已发现20多种，已正式命名的有IL-1～IL-29。作用调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等。1.刺激T细胞活化2.刺激B细胞增殖与抗体分泌3.诱导肝脏急性期应答4.诱导吞噬细胞活化5.引起炎症及发热6.刺激造血细胞再生IL-1的主要功能Mj巨噬细胞IL-1活化的Th1细胞NK细胞IL-2

IL-2的免疫生物学效应B细胞活化T细胞NK细胞巨噬细胞促进细胞增殖、分化，促进Ig合成促进增殖、产生淋巴因子活化，形成LAK抑制细胞毒性，促进IL-1分泌二、干扰素(IFN)I型干扰素(IFN,IFN)II型干扰素(IFN)

主要产生细胞成纤维细胞和白细胞活化T细胞，NK

主要诱生剂病毒抗原，促分裂原对热稳定性稳定不稳定对酸碱稳定性稳定不稳定生物学作用抗病毒，抗肿瘤免疫调节作用免疫调节作用(弱)抗病毒，抗肿瘤(弱)干扰素(IFN)的来源及作用受病毒感染的细胞Ⅰ型干扰素：IFN-,IFN-，抗病毒作用Ⅱ型干扰素:IFN-γ，免疫调节作用CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞Ⅰ型干扰素(IFN-,IFN-)的抗病毒作用病毒病毒感染细胞感染IFN-,IFN-使正常细胞产生抗病毒作用IFN-α的抗病毒作用病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核Ⅱ型干扰素(IFN-γ)的免疫生物学效应活化的Th1细胞NK细胞促进：MHC-II表达，抗微生物活性，抗肿瘤活性TNF-

合成，Fc

表达巨噬细胞B细胞病毒感染细胞T细胞促进：

IL-2产生IL-2R表达增强:IV型超敏反应移植物排斥反应细胞毒性IFN-

促进：IgG3和IgG2a的产生抑制：CD23表达IgE产生促进：活化杀伤NK细胞抑制:病毒复制、扩增三、肿瘤坏死因子(TNF)分类与来源TNF-α(恶液质素)，活化的巨噬细胞产生TNF-β(淋巴毒素)，活化的T细胞产生生物学作用同源性36%，相同的受体，相同的生物学效应中毒性休克引起恶液质抗肿瘤促进肿瘤生长IL-2IL-4g-IFN增加细胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ、CSF的产生水平，上调IL-2受体的表达。TNF-a骨髓诱导B细胞分化，增高抗体产生数量增加前列腺素和细胞因子IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF的产生水平。趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生CSF

增强造血功能TNF-α的生物学活性B细胞中性粒细胞Mj巨噬细胞T细胞大剂量注射TNF

导致恶液质的小鼠模型四、集落刺激因子(CSF)能刺激不同发育阶段的造血细胞增殖分化,参与造血功能的细胞因子，称为集落刺激因子(CSF)。产生细胞：活化T细胞，单核吞噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞等。种类：G-CSF，M-CSF，GM-CSF，EPO，SCF，multi-CSF(即IL-3)等。作用：刺激造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化。

集落刺激因子

主要产生细胞作

用SCF纤维母细胞，肝细胞，内皮细胞，上皮细胞，基质细胞所有类型的造血干细胞，黑色素细胞，肥大细胞IL-3T细胞中性粒细胞，单核细胞，红细胞，嗜碱性粒细胞IL-5T细胞嗜酸性粒细胞IL-11基质细胞，纤维母细胞所有类型的造血干细胞，血小板GM-CSFT细胞，单核细胞，内皮细胞，纤维母细胞中性粒细胞，单核细胞，嗜酸性粒细胞，树突细胞G-CSF单核细胞，纤维母细胞，中性粒细胞M-CSF单核细胞，淋巴细胞，纤维母细胞，内皮细胞，上皮细胞单核细胞，胎盘滋养细胞EPO肾脏细胞红细胞TPO肾，肝血小板集落刺激因子的作用五.转化生长因子（TGF）分为两类：TGF-α和TGF-βTGF-β是免疫抑制因子，可抑制多种正常细胞的生长。六.趋化因子家族（Chemokine）具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族。趋化因子引起的细胞形态的改变七、其它细胞因子各种生长因子(GF)：对各种细胞具有促生长作用的细胞因子。表皮生长因子（EGF）胰岛素样生长因子（IGF）血管内皮细胞生长因子（VEGF）成纤维细胞生长因子（PGF）血小板衍生的生长因子（PDGF）第三节细胞因子受体CK必需同靶细胞膜上的细胞因子受体（CKR）结合后才能发挥相应的生物学效应。一、CKR的共同特点CKR分子都由胞外区、跨膜区、胞内区组成。胞外区与CK结合，胞内区传递信号。各种CKR的结构差异很大，因此将结构与功能相似的CKR归类为一个家族。CKR可分为5个家族：造血因子受体家族免疫球蛋白家族TNF受体家族TPK受体家族趋化因子受体家族二、CKR家族造血因子受体家族干扰素受体家族免疫球蛋白家族TNF受体家族趋化因子受体家族第四节CK与临床CK在临床上的应用有三个方面：1.诊断疾病某些特定CK的定性或定量检测2.治疗疾病IFN抗病毒治疗，IL-2抗肿瘤，EPO治疗贫血3.预防疾病各种CSF防治因放疗或化疗引起的白细胞减少和贫血等CK与临床疾病细胞因子及受体缺陷细胞因子表达过高可溶性受体水平升高治疗补充和添加阻断和拮抗细胞因子的临床应用感染性疾病肿瘤移植物的排斥血细胞减少症超敏反应自身免疫性疾病DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤细胞因子抑制剂的临床应用可溶性TNF

受体治疗类风湿关节炎IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤抗TNF

抗体治疗肠道自身免疫炎症已批准上市的基因重组细胞因子药物名称适应症IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFNγ慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFNβ多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎正进行临床试验的基因重组细胞因子药物细胞因子名称适应症公司IL-10炎症,银屑病,Crohn’s病,类风湿关节炎Immunex，Schering-PloughIL-12肿瘤，HIV感染，I型变态反应GITpo血小板减少症GI，沈阳三生TNF

变异体肿瘤国内多家企业Flt3/flk3Ligand(FL)肿瘤ImmunexMyeloidProgenitorInhibitoryFactor-1(MPIF-1)肿瘤大剂量化疗HGSTGF-

慢性皮肤溃疡，多发性硬化症GenzymeKeratinocyteGrowthFactor-2(KGF-2)促进烧伤、慢性溃疡的伤口愈合；抗癌药物引起的粘膜损伤；炎症性肠道疾病HGSMIP-1

变异体肿瘤化疗的骨髓保护作用BritishBiotechOPG（osteoprotegerin）骨质疏松Amgen骨质疏