医学26年：轻链沉积病诊疗要点 查房课件

1疾病概述演讲人疾病概述01诊断与鉴别诊断02临床表现03治疗与预后管理04目录医学26年：轻链沉积病诊疗要点查房课件我从医26年，在肾脏内科与血液内科交叉诊疗领域，接触过大量容易漏诊误诊的单克隆免疫球蛋白相关疾病，轻链沉积病（LCDD）是其中最具代表性的一种。今天开展教学查房，我们就围绕这个疾病的诊疗要点逐层梳理，希望能帮助大家建立规范的临床思维，降低漏诊误诊率，改善患者预后。接下来我们从疾病基础认知开始讲起。01疾病概述1定义与发病机制轻链沉积病是一类由克隆性浆细胞异常增殖产生错误折叠的单克隆免疫球蛋白轻链，沉积于全身多组织器官基底膜，引发组织结构破坏、纤维化和功能衰竭的系统性疾病，属于单克隆免疫球蛋白沉积性疾病范畴。我刚参加工作的1997年，曾管过一位42岁的男性肾病综合征患者，当时我们单位还没常规开展血清游离轻链检测，一直按原发性肾病综合征给予激素治疗，病情持续进展，两年后发展为尿毒症离世，尸检才发现是轻链沿肾小球、肾小管基底膜弥漫沉积，这个病例给我留下了极深的印象，也让我此后20多年一直关注这个疾病的诊疗进展。从发病机制来看，正常免疫球蛋白由两条重链、两条轻链组装而成，克隆性浆细胞异常增殖时，会过度合成游离轻链；由于游离轻链分子量小，可自由透过血管壁进入组织间隙，错误折叠的轻链本身具有高聚集倾向，容易沉积在各器官的基底膜部位，后续诱发慢性炎症反应和组织纤维化，最终导致器官功能衰退。相较于重链，轻链的生化特性决定了它更易发生沉积，因此轻链沉积病的发病率远高于重链沉积病。2流行病学特征目前国内尚无大规模流调数据，国外资料显示轻链沉积病年发病率约为1~3/10万人，发病高峰为50~60岁，男性发病率约为女性的2倍。超过80%的患者初诊时已经出现肾脏受累，50%以上合并肾外多器官损伤；约30%的患者合并多发性骨髓瘤（MM），其余多数继发于意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），少数继发于其他淋巴浆细胞增殖性疾病。3疾病整体临床特点轻链沉积病最核心的临床特点是异质性强、早期缺乏特异性表现，因此过去几十年漏诊率一直居高不下，随着近年来血清游离轻链检测的普及，早期诊断率已经有了明显提升。讲完疾病的基础认知，接下来我们逐层拆解临床最容易接触到的临床表现，这是识别疾病的第一步。02临床表现1肾脏受累表现肾脏是轻链沉积病最易侵犯的器官，80%以上的患者初诊时已经出现肾脏损伤，根据受累部位可分为两类：1肾脏受累表现1.1肾小球受累约60%的患者以肾小球损伤为主要表现，核心表现为肾病综合征，即大量蛋白尿、低蛋白血症、全身水肿，部分患者合并镜下血尿，仅不到10%的患者出现肉眼血尿；超过半数的患者初诊时已经出现血清肌酐升高，肾功能进展速度普遍快于原发性肾小球疾病，这是非常重要的临床识别线索。1肾脏受累表现1.2肾小管间质受累异常轻链本身极易沉积在肾小管基底膜，因此很多患者早期就会出现肾小管功能损伤。我去年就收治过一位56岁的男性患者，以反复下肢软瘫、低血钾入院，最初反复排查肾上腺、内分泌相关指标都没有发现异常，后来查尿常规发现轻度蛋白尿，进一步做免疫固定电泳才发现单克隆kappa轻链，肾穿最终证实为轻链沉积病，这种以肾小管损伤为首发表现的病例非常容易漏诊，大家一定要提高警惕。常见的肾小管功能异常包括肾性糖尿、氨基酸尿、近端肾小管酸中毒、低血钾，多数患者还会出现夜尿增多、尿浓缩功能减退。2肾外多系统受累表现轻链沉积病是系统性疾病，除肾脏外最常累及心脏、消化系统、神经系统等部位：2肾外多系统受累表现2.1心脏受累约30%~40%的患者会出现心脏受累，主要是轻链沉积引发的限制性心肌病，表现为心室壁增厚、心肌顺应性下降，临床核心表现为舒张性心力衰竭，患者出现活动后气促、下肢水肿，部分患者合并心律失常；心脏受累是目前轻链沉积病最主要的死亡原因，因此初诊时必须常规评估心脏功能。2肾外多系统受累表现2.2消化系统受累约20%的患者会出现消化系统受累，表现为肝脾肿大、肝功能异常、腹胀腹痛、吸收不良综合征，少数患者会出现消化道出血。2肾外多系统受累表现2.3神经系统受累约15%~20%的患者会出现神经系统受累，多数为周围神经病变，表现为对称性肢体远端麻木、疼痛、感觉异常，部分患者合并自主神经功能损伤，表现为体位性低血压、排便功能紊乱。2肾外多系统受累表现2.4其他部位受累少数患者会出现皮肤受累，表现为皮肤结节、丘疹、色素沉着；部分患者会出现内分泌腺体受累，最常见的是甲状腺功能减退；极少数患者会出现肺间质受累，表现为间质性肺炎、活动后呼吸困难。讲完成临床表现不难发现，轻链沉积病早期没有特异性症状，异质性极强，这也是漏诊率高的核心原因，接下来我们讲临床诊疗最核心的部分：诊断与鉴别诊断。03诊断与鉴别诊断1诊断线索我统计过我们中心近20年收治的轻链沉积病患者，初诊漏诊率超过65%，多数患者在基层按原发性肾病治疗半年到一年才转来，耽误了最佳治疗时机，因此掌握诊断线索是降低漏诊率的第一步，凡是符合以下情况的患者，都必须常规排查轻链沉积病：3.1.140岁以上中老年患者，出现不明原因的蛋白尿、肾病综合征，尤其是合并肾功能快速进展的；3.1.2不明原因的多器官功能损伤，同时合并蛋白尿，无法用原发疾病解释的；3.1.3不明原因的肾小管间质疾病，合并低血钾、肾性糖尿等肾小管功能异常的；3.1.4已经确诊MGUS或多发性骨髓瘤的患者，出现蛋白尿或肾功能异常的。2辅助检查2.1血清学检查血清游离轻链（sFLC）检测联合血清免疫固定电泳（IFE）是目前筛查轻链沉积病敏感度最高的方法，超过90%的患者可以检测到单克隆游离轻链，且70%~80%为kappa轻链，这点和AL型淀粉样变以lambda轻链为主的特点不同，可作为初步鉴别参考；同时需要常规检测肝肾功能、电解质、血常规、血钙，评估器官功能，排查多发性骨髓瘤。2辅助检查2.2尿液检查尿免疫固定电泳可检测到尿中单克隆轻链，尿本周蛋白可呈阳性，同时需要检测24小时尿蛋白定量评估蛋白尿程度，检测尿糖、尿氨基酸明确肾小管损伤情况。2辅助检查2.3组织病理学检查组织病理证实单克隆轻链沉积是轻链沉积病诊断的金标准，临床最常用肾脏穿刺活检：2辅助检查2.3.1光学显微镜表现最常见的表现是肾小球系膜结节状硬化，形态和糖尿病肾病的Kimmelstiel-Wilson结节高度相似，因此临床上碰到无糖尿病病史的结节性肾小球硬化，首先要排查轻链沉积病，这是非常重要的提示点；此外还可观察到肾小球基底膜增厚、肾小管基底膜弥漫增厚、间质纤维化。2辅助检查2.3.2免疫荧光表现特征性表现为单克隆轻链沿肾小球毛细血管袢、肾小管基底膜呈均匀线性沉积，重链染色阴性，kappa轻链阳性占绝大多数，该表现对诊断的特异性接近100%，我们读片时只要看到这种典型表现，基本可以确定诊断。2辅助检查2.3.3电镜与特殊染色表现电镜下可见基底膜内侧、系膜区有颗粒状电子致密物沉积，刚果红染色阴性，这是和AL型淀粉样变最核心的鉴别点：AL型淀粉样变刚果红染色阳性，电镜下可见直径8~10nm的无序排列纤维丝，和轻链沉积病的颗粒状致密物完全不同。2辅助检查2.4其他辅助检查常规行骨髓穿刺涂片+活检，评估浆细胞克隆性增殖程度，明确是否合并多发性骨髓瘤；常规行心脏超声、心电图评估心脏受累，轻链沉积病心脏受累多表现为心室壁增厚、舒张功能减退，多数患者心电图无低电压表现，这点也可和AL型淀粉样变鉴别；有神经系统症状的患者常规行肌电图检查明确周围神经病变。3诊断标准目前轻链沉积病的诊断可总结为三点，符合全部三点即可确诊：①存在单克隆轻链沉积导致的一个或多个器官功能损伤的临床表现；②血清或尿液中可检测到单克隆游离轻链，血清游离轻链比值异常；③组织病理学检查证实病变组织存在单克隆轻链沉积，排除其他类型单克隆免疫球蛋白沉积病。4鉴别诊断4.1AL型系统性淀粉样变性两者同属单克隆轻链沉积性疾病，临床表现相似，鉴别要点为：AL型淀粉样变多为lambda轻链，刚果红染色阳性，电镜下见纤维样结构，整体预后差于轻链沉积病；轻链沉积病多为kappa轻链，刚果红阴性，电镜下为致密颗粒。4鉴别诊断4.2原发性肾小球疾病如膜性肾病、IgA肾病、系膜增生性肾炎等，这类疾病免疫荧光无单克隆轻链线性沉积，血清也检测不到单克隆游离轻链，只要临床常规筛查，鉴别不难。4鉴别诊断4.3糖尿病肾病糖尿病肾病也会出现结节性肾小球硬化，但糖尿病肾病患者有多年糖尿病病史，血糖异常先于肾病出现，无单克隆轻链沉积，鉴别不难，核心是要记住无糖尿病病史的结节性肾小球硬化必须排查轻链沉积病。4鉴别诊断4.4多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤患者骨髓浆细胞比例多超过10%，合并溶骨性骨病变、高钙血症、贫血，轻链沉积病多数患者骨髓浆细胞比例低于10%，无溶骨性病变，部分多发性骨髓瘤可合并轻链沉积病，因此诊断轻链沉积病后必须常规排查多发性骨髓瘤。明确诊断后，临床最核心的问题就是如何选择治疗方案、做好长期管理，接下来我们讲治疗与预后管理要点。04治疗与预后管理1治疗原则轻链沉积病的治疗核心是清除克隆性浆细胞，减少异常轻链合成，阻止轻链进一步沉积，逆转早期器官损伤，改善患者预后；治疗遵循早期干预、分层治疗、个体化管理的原则，确诊后应尽快启动治疗，避免拖延。2分层治疗方案根据患者年龄、体能状态、器官受累程度选择不同的治疗方案：2分层治疗方案2.1适合自体造血干细胞移植的患者年龄≤65岁、体能状态良好、无严重器官功能衰竭的患者，一线推荐蛋白酶体抑制剂为基础的诱导治疗序贯自体造血干细胞移植。诱导治疗首选硼替佐米联合来那度胺、地塞米松（VRd方案），或硼替佐米联合环磷酰胺、地塞米松（VCD方案），诱导获得缓解后尽快行自体移植。我们中心近12年来共治疗21例适合移植的患者，18例获得非常好的部分缓解以上疗效，5年总生存率达到76%，远高于传统化疗的预后，因此只要没有绝对禁忌证，都应该争取移植机会。2分层治疗方案2.2不适合自体移植的患者年龄>65岁、体能状态差、合并症多无法耐受移植的患者，一线推荐低强度的蛋白酶体抑制剂为基础的联合方案，常用减量硼替佐米联合地塞米松，或联合小剂量环磷酰胺；对于不耐受硼替佐米周围神经毒性的患者，也可选择来那度胺联合地塞米松方案。近年来CD38单抗如达雷妥尤单抗在复发难治性轻链沉积病中展现出很好的疗效，对于常规治疗无效的患者，可考虑选用CD38单抗联合治疗。2分层治疗方案2.3终末期器官受累的患者已经进展到终末期肾病的患者，可给予血液透析或腹膜透析等肾脏替代治疗；如果克隆性浆细胞已经获得完全缓解，符合条件的患者可考虑肾移植，但必须注意移植前必须彻底控制克隆性浆细胞疾病，否则术后极易复发；终末期心力衰竭患者以对症支持治疗为主，符合条件的患者可评估后行心脏移植。3支持对症治疗支持对症治疗是改善患者生活质量的重要部分：4.3.1肾脏相关支持治疗：给予ACEI/ARB类药物控制血压、减少蛋白尿，纠正水电解质酸碱平衡紊乱，如纠正低血钾、肾小管酸中毒，肾功能达到透析指征的及时启动替代治疗；4.3.2心脏相关支持治疗：限制容量负荷，给予利尿剂改善心力衰竭症状，必要时给予正性肌力药物、抗心律失常治疗，避免使用抑制心肌功能的药物；4.3.3其他支持治疗：给予营养支持，防治感染，纠正贫血，周围神经病变患者给予营养神经、止痛对症治疗。4预后与长期随访管理4.1预后影响因素轻链沉积病的预后主要和两个因素相关：一是诊断时的器官受累情况，诊断时无心脏受累、肾功能稳定的患者预后明显好于合并心脏受累、终末期肾病的患者；二是治疗后获得的缓解深度，获得完全缓解或非常好的部分缓解的患者，器官功能可明显逆转，10年生存率可达60%以上，未获得缓解的患者中位生存期不到3年。我接诊过不少早期诊断的患者，治疗缓解后已经正常生活工作10余年，早诊早治对预后的影响非常大。4预后与长期随访管理4.2长期随访管理轻链沉积病属于克隆性浆细胞疾病，目前无法彻底治愈，缓解后仍有复发风险，因此获得缓解后需要每3~6个月复查一次血清游离轻链、免疫固定电泳、肝肾功能、心脏超声等，评估