医学26年：肾纤维化机制研究进展 查房课件

1肾纤维化的基础认知更新与临床价值演讲人2026-05-05肾纤维化的基础认知更新与临床价值01肾纤维化核心机制的26年研究进展02基于机制进展的临床转化方向03目录医学26年：肾纤维化机制研究进展查房课件各位规培医师、进修医师、全科同道，今天我们教学查房的专题是肾纤维化机制研究26年的进展梳理，我从事慢性肾脏病临床与基础研究18年，经手的近千例慢性肾衰病例中，超过82%终末期肾病的最终病理转归都指向进展性肾纤维化，临床中我们常说“慢肾的进展就是纤维化的进展”，这句话一点都不夸张。从1998年学界首个肾纤维化成纤维细胞谱系追踪的里程碑研究发表至今，该领域研究正好走过了26年历程，我们对肾纤维化的认知也从最初的宏观病理描述，一步步深入到细胞微环境、分子调控、代谢重编程层面，今天我就带领大家由浅入深梳理这26年的认知进展，最后结合临床谈谈转化方向。接下来我将按照基础认知更新、核心机制研究进展、临床转化方向三个部分展开讲解。01肾纤维化的基础认知更新与临床价值ONE1定义与核心病理特征肾纤维化是各类慢性肾脏病（CKD）持续损伤后，损伤修复反应过度激活导致的病理性瘢痕形成，是所有CKD进展至终末期肾病（ESRD）的共同病理终点，包括肾小球硬化与肾间质纤维化两个核心部分。近年大样本临床病理研究已经证实，肾间质纤维化的严重程度与肾功能减退的相关性，远高于肾小球本身病变的程度，这一点也改变了我们早年“重肾小球、轻间质”的病理读片习惯。我去年参加中华医学会肾脏病学分会的病理读片会，国内顶级中心的大样本数据显示，病程超过10年的原发性慢性肾小球肾炎，肾间质纤维化的发生率高达89.7%，就算是临床缓解的病人，也会存在隐匿性的纤维化进展，这点值得我们临床重视。从病理特征来看，肾纤维化的核心改变可以概括为三点：一是肾组织内效应细胞（肌成纤维细胞）异常活化增殖；二是大量Ⅰ型、Ⅲ型胶原为主的细胞外基质（ECM）在肾间质、肾小球异常沉积；三是正常肾单位进行性萎缩消失，肾组织结构破坏，肾功能不可逆减退。2研究肾纤维化机制的临床意义根据最新的全国CKD流行病学调查，我国成人CKD患病率为10.6%，患病人数超过1亿，每年新增ESRD患者超过15万例，绝大多数ESRD患者需要依赖透析或肾移植生存，给家庭和社会带来了沉重的负担。而肾纤维化是CKD进展到ESRD的核心病理环节，搞清楚肾纤维化的发生发展机制，才能找到早期诊断的标志物和可干预的治疗靶点，实现延缓甚至逆转纤维化进展，最终降低ESRD的发生率，这也是我们今天梳理这个专题的核心意义。梳理完基础认知，接下来我们进入核心部分，讲讲26年来学界对肾纤维化发生机制的研究进展，这部分内容从效应细胞来源认知的迭代，到微环境调控，再到分子代谢层面的新发现，逐步递进。02肾纤维化核心机制的26年研究进展ONE1效应细胞来源认知的迭代更新早年研究认为，肾纤维化中的肌成纤维细胞主要来自肾包膜周边结缔组织的固有成纤维细胞增殖，26年的谱系追踪研究逐步改变了这个认知，目前已经明确肌成纤维细胞有多个来源：1效应细胞来源认知的迭代更新1.1肾小管上皮细胞-间质转分化（EMT）1998年也就是该领域研究的开端，第一篇里程碑研究就通过谱系追踪证实，肾小管上皮细胞可以通过EMT转分化为间质成纤维细胞，当时直接掀起了EMT研究的热潮，我们实验室早年在单侧输尿管梗阻模型中也证实，约30%的成纤维细胞来源于肾小管EMT。不过近年研究又有了新的修正：完全转分化为成熟成纤维细胞的比例其实不高，绝大多数发生表型转换的肾小管上皮细胞属于“部分EMT”，也就是既保留上皮细胞的极性，定居在肾小管原有位置，同时又获得间质表型，分泌大量促纤维化细胞因子、趋化因子，招募炎症细胞，激活邻近的成纤维细胞，这种旁分泌作用比转分化本身对纤维化进展的贡献更大。我自己在临床样本染色中也发现，大部分发生表型转换的肾小管上皮细胞仍然留在肾小管基底膜内，并没有迁移到肾间质，这一点和肿瘤转移中的完全EMT完全不同，这个认知更新也提醒我们，干预部分EMT的旁分泌作用，可能比抑制转分化本身更有价值。1效应细胞来源认知的迭代更新1.2内皮细胞-间质转分化（EndMT）2010年左右，学界通过谱系追踪确认了第二个重要的效应细胞来源：肾组织的内皮细胞可以通过EndMT转分化为成纤维细胞。我去年在肾穿刺活检中遇到一例42岁的2型糖尿病肾病病人，病程8年，尿蛋白定量2.1g/d，血清肌酐138μmol/L，我们做CD31（内皮标记）和α-SMA（间质肌成纤维细胞标记）的共聚焦染色，清楚观察到内皮细胞共表达间质标记物，这也是我第一次在临床样本中直观验证了EndMT的存在，对这个机制的认知一下子就从论文上的文字变成了自己亲眼所见的病理改变。目前研究证实，在糖尿病肾病、高血压肾损害、肾动脉狭窄引起的缺血性肾损伤中，EndMT贡献的肌成纤维细胞比例可以达到20%-30%，仅次于EMT和周细胞活化。1效应细胞来源认知的迭代更新1.3其他来源的效应细胞目前公认比例最高的效应细胞来源是肾组织固有周细胞活化，正常生理状态下，周细胞围绕在微血管周边，维持血管稳定性，在损伤刺激下，周细胞从血管壁脱离，活化成为肌成纤维细胞，贡献了超过50%的纤维化效应细胞，这个也是近年认知的重要更新。此外还有骨髓来源的循环纤维细胞，在炎症刺激下归巢到肾间质，分化为肌成纤维细胞，这个在狼疮性肾炎、慢性间质性肾炎等炎症相关性肾纤维化中作用更为突出。2炎症微环境的核心驱动作用早年研究认为肾纤维化只是损伤后的过度瘢痕修复，是一个被动的进程，近15年的研究已经明确，持续存在的炎症微环境是驱动纤维化进展的核心动力：2炎症微环境的核心驱动作用2.1固有免疫细胞的动态调控肾组织中浸润的固有免疫细胞是炎症微环境的核心构建者，其中最关键的是巨噬细胞，早年我们认为M1型巨噬细胞促炎、M2型促纤维化，这个二分法现在已经被修正，巨噬细胞的表型是随着纤维化进展动态转换的：纤维化早期，浸润的M1型巨噬细胞分泌大量趋化因子、促炎因子，招募更多炎症细胞浸润，放大炎症反应；到了进展期，M1逐步转换为M2型，本应促进损伤修复，但是持续损伤刺激下，M2型巨噬细胞会持续分泌TGF-β1、PDGF等促纤维化因子，直接激活肌成纤维细胞，促进ECM合成。我在整理我们科120例肾穿刺样本的统计中也发现，肾间质巨噬细胞浸润密度和肾纤维化分期的相关性高达0.78，远高于尿蛋白定量和血清肌酐，这个结果也充分说明炎症浸润在纤维化进展中的核心作用。除了巨噬细胞，树突状细胞、肥大细胞也参与纤维化调控，肥大细胞释放的类胰蛋白酶可以直接激活成纤维细胞，在慢性过敏性间质性肾炎的纤维化进展中作用十分明确。2炎症微环境的核心驱动作用2.2补体系统的非免疫性激活以往我们认为补体激活只发生在免疫介导的肾病中，近年研究发现，在糖尿病肾病、缺血性肾损伤、草酸钙肾病等非免疫性肾病中，补体旁路途径可以自发激活，激活产生的C3a、C5a可以通过作用于成纤维细胞表面的补体受体，直接促进成纤维细胞活化和ECM分泌。我们科的临床样本统计也显示，中重度肾纤维化病人肾组织补体C3沉积的阳性率高达76%，而轻度纤维化病人只有28%，这个差异是独立于原发疾病的，说明补体激活是肾纤维化的通用驱动因素。2炎症微环境的核心驱动作用2.3细胞因子的信号网络调控除了经典的促纤维化核心因子TGF-β1/Smad通路，近年还确认了多条促纤维化的炎症信号通路，比如IL-6/STAT3、TNF-α/NF-κB、Wnt/β-catenin通路，这些通路之间相互交叉，形成调控网络，共同促进成纤维细胞活化，其中不少通路已经成为靶向药物研发的靶点。3细胞外基质代谢失衡的新认知以往我们对ECM代谢失衡的认知停留在“合成大于降解”，近年研究又有了新的进展，发现了机械信号的正反馈调控：3细胞外基质代谢失衡的新认知3.1合成降解系统的双向调控目前已经明确，肌成纤维细胞活化后，Ⅰ型、Ⅲ型胶原的合成速率是正常细胞的5-10倍，同时基质金属蛋白酶（MMP）和其组织抑制剂（TIMP）的平衡被打破，TIMP表达升高，抑制MMP对ECM的降解，最终导致ECM大量沉积。不过近年研究也发现MMP发挥双向作用：纤维化早期，MMP表达升高会降解肾小管基底膜，促进上皮细胞迁移和EMT，反而会促进纤维化进展，所以MMP的作用是分期特异性的，不能简单认为MMP就是保护性的。3细胞外基质代谢失衡的新认知3.2机械信号微环境的正反馈环路这是近5年学界最关注的热点方向之一，大量ECM沉积会导致肾组织基质硬度升高，我们实验室用原子力显微镜检测发现，中重度纤维化肾组织的基质硬度是正常肾组织的3-5倍，而硬度升高会通过整合素-YAP/TAZ通路，直接促进YAP/TAZ入核，进一步促进成纤维细胞活化和ECM合成，形成“ECM沉积→基质硬度升高→成纤维细胞进一步活化→更多ECM沉积”的正反馈环路，这个正反馈也解释了为什么肾纤维化进展到中晚期后很难逆转，这个认知也为晚期纤维化的干预提供了新的靶点。4非编码RNA与细胞外囊泡的调控作用近20年的研究发现，非编码RNA和细胞外囊泡是肾纤维化细胞间通讯的核心介质：4非编码RNA与细胞外囊泡的调控作用4.1非编码RNA的转录后调控目前已经发现上百种miRNA、lncRNA、circRNA参与肾纤维化的调控，其中既有促纤维化的分子，也有保护性的分子：比如miR-21可以靶向抑制Smad7（TGF-β通路的负调控因子），放大TGF-β的促纤维化信号，我们的临床研究也证实，CKD病人尿miR-21的水平和肾纤维化程度呈显著正相关，有望成为无创诊断肾纤维化的标志物；而保护性的miR-29可以直接结合胶原mRNA的3’UTR，抑制胶原合成，目前已经在动物模型中验证了miR-29模拟物的抗纤维化作用，是很有前景的治疗方向。4非编码RNA与细胞外囊泡的调控作用4.2细胞外囊泡的细胞间通讯近年研究证实，损伤的肾小管上皮细胞、炎症细胞可以分泌携带促纤维化分子（包括蛋白、非编码RNA）的外泌体（细胞外囊泡的一种），通过循环或者旁分泌作用，作用于成纤维细胞、内皮细胞，促进这些细胞发生活化和转分化。我们课题组近年的研究也发现，单侧输尿管梗阻模型小鼠的循环外泌体中，miR-150的含量是正常小鼠的6倍多，敲除外泌体的分泌后，模型小鼠的肾纤维化程度减轻了40%以上，充分说明外泌体介导的细胞间通讯是纤维化进展的重要环节。5代谢重编程的新兴调控作用近10年的研究发现，效应细胞的代谢重编程本身就是驱动纤维化进展的重要因素，而不只是细胞活化后的结果：活化的肌成纤维细胞、发生表型转换的肾小管上皮细胞，都会发生代谢重编程，从有氧氧化转换为有氧糖酵解（瓦尔堡效应），糖酵解产生的代谢产物比如α-酮戊二酸，可以调控组蛋白的甲基化修饰，促进促纤维化基因的表达，我们实验室抑制糖酵解关键酶HK2后，小鼠肾纤维化程度明显减轻，这个结果也证实了代谢重编程的核心作用。此外脂质代谢异常也参与纤维化进展，糖尿病肾病中游离脂肪酸过载导致的肾小管脂毒性，会诱导内质网应激，促进EMT，胆固醇结晶沉积会激活NLRP3炎症小体，放大炎症和纤维化，这也是临床中降脂药物可以延缓糖尿病肾病进展的重要机制。讲完基础机制的研究进展，这些基础研究的成果最终都要落地到临床，给临床诊断和治疗带来改变，接下来我们谈谈目前的临床转化方向。03基于机制进展的临床转化方向ONE1早期无创诊断肾纤维化以往肾纤维化的诊断主要依赖肾穿刺活检，是有创检查，不能反复做，基于近年非编码RNA、外泌体的研究进展，多个新型无创标志物已经进入临床验证阶段，比如尿miR-21、尿lncRNARP11-395B7.1等，我们科目前也在开展相关的临床队列研究，初步结果显示，这些标志物联合临床指标，对肾纤维化分期的准确性可以达到85%以上，远高于传统的血清肌酐和尿素氮，未来有望实现肾纤维化的早期无创诊断，指导早期干预。2靶向抗纤维化药物的研发与临床应用基于新的机制认知，多个靶向药物已经进入临床研究：比如针对TGF-β通路的单抗药物，已经完成特发性肺纤维化的三期临床，目前正在进行肾纤维化的二期临床；针对IL-6通路的托珠单抗，已经在开展狼疮性肾炎肾纤维化的临床研究。而我们临床已经在用的多个药物，也被证实有直接抗纤维化作用：比如RAS阻断剂，除了降压降尿蛋白，还可以直接抑制AngⅡ诱导的成纤维细胞活化，发挥抗纤维化作用；SGLT2抑制剂，近年研究证实可以改善肾小管上皮细胞的代谢重编程，抑制糖酵解和炎症，直接发挥抗纤维化作用，我们临床中也观察到，规范使用SGLT2抑制剂的糖尿病肾病病人，肾功能下降速度比不用的病人慢30%以上，除了降血糖降血压，直接抗纤维化是重要的原因。3新型抗纤维化治疗策略目前细胞治疗、基因治疗也在快速进展，比如间充质干细胞来源的外泌体，携带保护性的miRNA，可以抑制炎症和成纤维细胞活化，已经进入早期临床研究，初步结果显示安全性良好，可以有效减轻肾纤维化；针对晚期纤维化的去纤维化治疗，通过靶向降解已经沉积的ECM，同时阻断机械信号的正反馈，也在动物实验中取得了不错的效果，未来有望实现晚期纤维化的逆转。经过前面由浅入深的梳理，最后我再对今天的内容做一个总结：26年来肾纤维化机制的研究进程，就是我们对这个疾病的认