晚期肾癌靶向联合免疫治疗专家共识 (2026 版)

晚期肾癌靶向联合免疫治疗专家共识(2026版)前言肾细胞癌（RCC）是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，其中透明细胞肾癌（ccRCC）约占所有肾癌病例的75%~80%。随着分子生物学和免疫学的飞速发展，晚期肾癌的治疗模式在过去十年间经历了革命性的演变。特别是自2018年以来，靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合治疗策略，通过抗血管生成与免疫激活的协同机制，显著改善了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），已成为晚期肾癌的一线标准治疗方案。为了进一步规范晚期肾癌的临床诊疗行为，提高我国泌尿外科及肿瘤科医生对靶向联合免疫治疗的应用水平，基于最新的循证医学证据（包括多项关键III期临床研究的长期随访数据及真实世界研究结果），专家组经过深入研讨，制定了《晚期肾癌靶向联合免疫治疗专家共识（2026版）》。本共识旨在更新治疗理念，优化治疗选择，管理不良反应，并为临床实践提供具有指导意义的规范化路径。一、晚期肾癌的生物学特征与治疗机制基础晚期肾癌，特别是透明细胞肾癌，具有独特的生物学特征。VHL基因的失活导致缺氧诱导因子（HIF）的积累，进而引起血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等促血管生成因子的过度表达。这一分子机制奠定了抗血管生成靶向治疗的理论基础。然而，单纯的抗血管生成治疗虽然能抑制肿瘤生长，但往往难以彻底根除肿瘤，且易产生耐药。肿瘤微环境（TME）在肾癌的发生发展中起着关键作用。肾癌通常被认为是免疫原性较强的肿瘤，肿瘤组织中存在大量的免疫细胞浸润。然而，异常的血管生成不仅导致肿瘤缺氧，还构建了一个免疫抑制微环境，阻碍了效应T细胞的浸润和功能。靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂TKI）除了直接抑制肿瘤血管生成外，还具有调节肿瘤微环境的作用，包括促进血管正常化、减少免疫抑制性细胞（如Tregs、MDSCs）的浸润，以及上调肿瘤细胞上的PD-L1表达。这种免疫调节效应为联合免疫检查点抑制剂（ICI）提供了理论依据。通过抑制PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，可以解除T细胞的免疫抑制，恢复机体对肿瘤的杀伤能力。因此，“靶向+免疫”的联合策略实现了“双重打击”和“协同增效”。二、晚期肾癌的一线联合治疗策略基于国际多中心临床试验及中国人群的数据，目前推荐用于晚期肾癌一线治疗的联合方案主要分为两大类：“双免疫联合治疗”和“免疫联合靶向治疗”。在选择具体方案时，需综合考虑患者的国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）预后风险分层、病理亚型、体力状态评分（PS评分）以及合并症等因素。1.免疫联合靶向治疗（ICI+TKI）目前，多种PD-1/PD-L1抑制剂联合TKI的方案已获批用于晚期肾癌的一线治疗，且在各类风险分层中均显示出优异的疗效。帕博利珠单抗联合阿昔替尼该方案基于KEYNOTE-426研究的长期随访数据。研究显示，与舒尼替尼单药相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼在IMDC各风险人群（低危、中危、高危）中均显著延长OS和PFS，客观缓解率（ORR）也大幅提升。对于具有肉瘤样分化的患者，该方案展现出显著的生存获益。该组合已成为国内外指南广泛推荐的首选方案之一，尤其适用于肿瘤负荷较大、症状明显需要快速缩瘤的患者。纳武利尤单抗联合卡博替尼CheckMate9ER研究证实了纳武利尤单抗联合卡博替尼的优越性。卡博替尼作为一种多靶点TKI，不仅抑制VEGFR，还抑制MET、AXL等与耐药及转移相关的通路。研究数据显示，该联合方案在中高危患者中具有显著的OS和PFS获益，且在生活质量评估方面表现优异。对于伴有骨转移或存在MET通路异常的患者，该方案可能具有潜在优势。替雷利珠单抗联合多靶点TKI（国产创新方案）基于RATIONALE306等研究，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合多靶点TKI（如多柔比星脂质体或特定TKI组合）在晚期肾癌一线治疗中显示出良好的疗效和安全性。鉴于其可及性和经济性，该方案在中国临床实践中具有重要地位，尤其适合需要考虑药物经济学因素的患者群体。2.双免疫联合治疗（ICI+ICI）纳武利尤单抗联合伊匹木单抗CheckMate214研究确立了双免疫联合治疗在晚期肾癌中的地位。长期随访数据表明，对于IMDC中高危患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比舒尼替尼具有显著的OS优势，且表现出“拖尾效应”，即获得缓解的患者往往能获得长期持久的生存获益。然而，对于低危患者，双免疫治疗的获益并不优于舒尼替尼，因此不推荐低危患者首选此方案。双免疫治疗的不良反应谱与免疫联合靶向治疗有所不同，需特别注意免疫相关不良反应的管理。3.一线治疗方案的选择逻辑与推荐临床医生在制定一线治疗方案时，应遵循个体化原则。以下表格汇总了主要推荐方案的适用人群及特点，以供临床参考。治疗方案关键研究适用人群（IMDC风险分层）核心优势潜在考量帕博利珠单抗+阿昔替尼KEYNOTE-426低危、中危、高危ORR高，缩瘤速度快，全人群获益肝毒性需监测，高血压发生率较高纳武利尤单抗+卡博替尼CheckMate9ER低危、中危、高危PFS显著延长，对骨转移可能有效腹泻、手足综合征等TKI相关AE纳武利尤单抗+伊匹木单抗CheckMate214中危、高危长期生存获益明显，无化疗/TKI毒性起效相对较慢，免疫相关AE发生率高替雷利珠单抗+TKI(国产)RATIONALE306等低危、中危、高危经济性较好，医保覆盖潜力大长期生存数据仍在积累中对于IMDC低危患者，虽然靶向单药（如培唑帕尼、舒尼替尼）仍是可选方案，但鉴于联合治疗能带来更深度的缓解和更长的PFS，对于年轻、肿瘤负荷大或追求强效缩瘤的低危患者，推荐优先选择ICI+TKI联合方案。对于IMDC中高危患者，无论ICI+TKI还是ICI+ICI均是优选，若患者身体虚弱难以耐受TKI毒性，可考虑双免疫治疗；若患者急需控制病情，则优先推荐ICI+TKI。三、一线治疗后的二线及后续治疗策略尽管一线联合治疗显著改善了预后，但大部分患者最终仍会进展。二线治疗的选择取决于一线治疗的方案、无进展间隔时间（PFI）、耐药机制以及患者的体能状态。1.一线接受ICI+TKI治疗后的进展对于一线接受免疫联合靶向治疗失败的患者，目前尚无标准的后线治疗方案。治疗选择较为复杂，通常遵循以下原则：转换TKI药物：如果一线使用的是阿昔替尼联合免疫，二线可考虑更换为作用机制不同的TKI，如卡博替尼、仑伐替尼或依维莫司。虽然交叉耐药存在，但部分患者仍能从更换抗血管生成药物中获益。mTOR抑制剂的应用：依维莫司作为mTOR抑制剂，在TKI治疗失败后显示出一定的抗肿瘤活性。对于既往未使用过mTOR抑制剂的患者，依维莫司单药或联合依维莫司是合理的选择。免疫治疗的再挑战：这是一个处于探索阶段的策略。对于一线免疫联合治疗中因TKI毒性而停药，但免疫治疗有效且停药时间较长的患者，在二线治疗中可考虑单纯免疫药物的再挑战，但需严格筛选获益人群。2.一线接受ICI+ICI治疗后的进展对于一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗失败的患者，后续治疗推荐以靶向药物为主。TKI单药治疗：舒尼替尼、培唑帕尼或卡博替尼均为可选方案。研究表明，双免疫治疗失败后，抗血管生成靶向药物仍能发挥一定的疗效。免疫联合TKI的挽救治疗：部分小样本研究探讨了在双免疫失败后引入ICI+TKI的可行性，但需警惕累积免疫毒性，建议在临床试验背景下或充分知情同意后谨慎使用。3.序贯治疗中的逻辑在制定序贯策略时，应避免在短时间内重复使用同类药物导致毒性累积而无获益。例如，一线已使用过强效VEGFR-TKI（如卡博替尼），二线继续使用较弱VEGFR-TKI的意义可能有限，此时转向mTOR抑制剂或参加临床试验更为妥当。四、特殊人群的治疗建议晚期肾癌患者中存在一些特殊亚群，其治疗反应和耐受性与普通人群不同，需要特别关注。1.肉瘤样分化肾细胞癌肉瘤样分化肾癌（sRCC）是肾癌中一种极具侵袭性的亚型，预后极差，对传统单纯靶向治疗反应不佳。共识强烈推荐，对于确诊或疑似伴有肉瘤样分化的晚期肾癌患者，无论IMDC风险分层如何，一线治疗均应首选免疫联合治疗方案。帕博利珠单抗联合阿昔替尼或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在sRCC患者中均显示出突破性的生存获益，应作为标准推荐。2.非透明细胞肾癌非透明细胞肾癌（nccRCC）包括乳头状肾癌、嫌色细胞癌等，由于发病率低，缺乏大型随机对照研究数据。基于现有的II期研究及荟萃分析，免疫联合靶向治疗在nccRCC中显示出一定的活性，且优于舒尼替尼历史对照。对于伴有肉瘤样特征的nccRCC，推荐参照透明细胞癌的肉瘤样变处理原则，首选免疫联合治疗。对于其他类型的nccRCC，推荐优先考虑参加临床试验。若无临床试验可选，可采用ICI+TKI方案，如帕博利珠单抗联合仑伐替尼或纳武利尤单抗联合卡博替尼。3.脑转移患者脑转移曾是肾癌治疗的禁区，但随着全身治疗的疗效提升和局部治疗手段的进步，情况有所改观。对于无症状脑转移患者，全身治疗（尤其是ICI+TKI）是首选，部分药物（如卡博替尼、培唑帕尼）具有一定的血脑屏障透过能力。对于有症状或脑水肿明显的患者，建议先行立体定向放射治疗（SRT）或手术切除，待病情稳定后尽快启动全身免疫联合治疗。4.老年及体能状态较差的患者年龄本身不应成为免疫联合治疗的绝对禁忌症，但需综合评估器官功能及合并症。对于PS评分为2分或高龄伴有严重合并症的患者，双免疫联合治疗（ICI+ICI）可能因毒性较低而优于ICI+TKI；若选择ICI+TKI，建议适当调整TKI剂量，并加强支持治疗。五、不良反应管理：安全是疗效的前提靶向联合免疫治疗虽然疗效显著，但其不良反应谱涵盖了靶向药物相关不良反应（如高血压、蛋白尿、手足综合征）和免疫相关不良反应，且两者可能叠加，增加了管理的复杂性和难度。早期识别、及时干预和规范分级处理是确保患者安全用药的关键。1.免疫相关不良反应的管理免疫相关不良反应可发生在全身任何器官，常见于皮肤、结肠、内分泌腺、肝脏和肺部。分级处理原则：1级（轻度）：通常无需停药，可继续观察，并对症处理（如使用局部乳膏治疗皮疹）。2级（中度）：需暂停免疫治疗，开始使用皮质类固醇（如泼尼松0.5-1mg/kg/d）。待症状缓解至≤1级后，并在激素减量过程中，可考虑重启免疫治疗。3级（重度）：永久停用免疫治疗，静脉使用大剂量皮质类固醇（如甲泼尼龙1-2mg/kg/d）。待症状改善后，激素需缓慢减量（超过4-6周）。4级（危及生命）：永久停用免疫治疗，静脉使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，必要时联合免疫抑制剂（如英夫利西单抗、麦考酚钠）。常见irAEs对策：免疫性皮炎：注意与靶向药物引起的手足综合征或皮疹鉴别。重度皮疹需皮肤科会诊。免疫性肠炎/结肠炎：表现为腹泻、腹痛。需排除感染。对于激素难治性病例，推荐使用英夫利西单抗或维得利珠单抗。免疫性肝炎：表现为转氨酶升高。需与肝转移或TKI引起的肝损伤鉴别。激素无效时可考虑使用麦考酚钠。内分泌疾病：包括甲状腺功能异常、肾上腺功能不全、垂体炎等。甲状腺功能异常通常无需停药，仅需激素替代治疗；但肾上腺危象和垂体炎需高度重视，给予激素替代并暂停免疫治疗。2.靶向药物相关不良反应的管理靶向药物（TKI）的典型不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合征（HFSR）、腹泻等。高血压：常见且可控。治疗前需评估基线血压。治疗期间常规监测。1-2级高血压推荐使用ACEI或ARB类药物控制；3-4级高血压需暂停TKI，直至血压降至≤1级方可减量重启。蛋白尿：定期监测尿常规。24小时尿蛋白定量>2g需暂停TKI，>3g或出现肾病综合征需永久停药。ACEI/ARB类药物有助于减少蛋白尿。手足综合征：保持皮肤湿润，避免摩擦和压力。1级HFSR可继续用药；2级需暂停用药并给予尿素霜或含激素的软膏外用；3级需减量或停药。口腔黏膜炎：注意口腔卫生，使用碳酸氢钠溶液漱口。疼痛明显时可使用含利多卡因的漱口水。3.联合治疗时的注意事项在联合治疗过程中，当出现不良反应时，判断病因（是免疫源性还是靶向药物源性）往往具有挑战性。此时建议遵循“宁滥勿缺”的原则，即如果难以区分，应按照免疫相关不良反应进行处理，因为激素的使用可能掩盖部分症状，但延迟处理irAEs可能导致致命后果。若确诊为TKI引起的毒性（如单纯的高血压），则仅需处理TKI，无需停用免疫治疗。若两者均可能参与，建议先暂停两种药物，待症状控制后，根据临床判断优先恢复其中一种药物。六、疗效评估与生物标志物探索1.疗效评估标准晚期肾癌的疗效评估目前主要依据RECIST1.1标准。然而，免疫治疗的出现带来了独特的应答模式，如假性进展和超进展。假性进展：表现为治疗后肿瘤体积一过性增大或出现新病灶，随后缩小。这可能与免疫细胞浸润肿瘤有关。对于临床状况稳定且无症状的患者，即使影像学评估为进展，也不应轻易停药，建议继续治疗4-6周后再次复查确认。iRECIST标准：为了更准确地评估免疫治疗疗效，iRECIST标准引入了“未证实的进展”概念，要求在确认进展后需进行后续影像学验证。本共识推荐在临床研究和实践中，对于免疫联合治疗的患者，可参考iRECIST进行综合评估。2.生物标志物的现状与展望目前，晚期肾癌尚无经过大规模验证、能精准预测免疫联合治疗疗效的单一生物标志物。PD-L1表达：在KEYNOTE-426等研究中，PD-L1阳性患者获益更明显，但PD-L1阴性患者也能从联合治疗中显著获益。因此，PD-L1不作为筛选患者的