2026年(制药类)药物合成试题及答案

2026年(制药类)药物合成试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，请将正确选项字母填入括号内）1.在下列还原剂中，对α,β-不饱和酮进行选择性1,4-还原时最常用的是（）A.NaBH₄B.LiAlH₄C.L-SelectrideD.Zn(BH₄)₂答案：C2.下列保护基中，对叔丁基二甲基硅基（TBS）醚进行脱保护最温和的条件是（）A.TBAF,THF,0°CB.HF·Py,CH₂Cl₂,rtC.AcOH–H₂O(9:1),60°CD.K₂CO₃,MeOH,rt答案：A3.在Vilsmeier–Haack反应中，真正起亲电进攻作用的活性物种是（）A.POCl₃B.N,N-二甲基甲酰胺C.氯亚胺离子D.二甲胺答案：C4.下列催化剂对Suzuki偶联反应活性最高的是（）A.Pd(PPh₃)₄B.Pd(OAc)₂C.PdCl₂(dppf)D.Pd/C答案：C5.在Sharpless不对称环氧化中，催化循环必需的钛源是（）A.Ti(OiPr)₄B.TiCl₄C.Ti(OPh)₄D.TiO₂答案：A6.下列离去基团离去能力最强的是（）A.Cl⁻B.Br⁻C.I⁻D.CF₃SO₃⁻答案：D7.下列反应中，属于自由基机理的是（）A.Sandmeyer反应B.Gomberg–Bachmann反应C.Friedel–Crafts烷基化D.Wittig反应答案：B8.在制备Grignard试剂时，为抑制Wurtz偶联副反应，最常加入的添加剂是（）A.I₂B.MgI₂C.1,2-二溴乙烷D.CuI答案：C9.下列化合物中，最容易发生SN2反应的是（）A.1-溴-2,2-二甲基丙烷B.1-溴-2-丁烯C.溴甲基环己烷D.溴乙烷答案：D10.在下列氧化剂中，可将伯醇直接氧化为羧酸而不需中间分离的是（）A.PCCB.PDCC.Jones试剂D.Dess–Martin氧化剂答案：C11.下列反应条件中，可实现Boc保护基脱除且不影响苄酯的是（）A.TFA,CH₂Cl₂,0°CB.H₂,Pd/C,MeOHC.NaOH,dioxane–H₂OD.Zn,AcOH,80°C答案：A12.在Mitsunobu反应中，偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）的作用是（）A.亲核试剂B.氧化剂C.还原剂D.配体答案：B13.下列化合物中，最适合作为Heck反应的芳基源的是（）A.PhB(OH)₂B.PhIC.PhSnBu₃D.PhSi(OMe)₃答案：B14.在下列碱中，用于生成烯醇锂时非亲核性最强的是（）A.LDAB.n-BuLiC.NaHD.KHMDS答案：A15.下列反应中，属于[3,3]-σ重排的是（）A.Claisen重排B.Beckmann重排C.Hofmann重排D.Curtius重排答案：A16.下列溶剂中，最适合进行低温锂化反应（−78°C）的是（）A.THFB.DMFC.EtOHD.H₂O答案：A17.在下列还原剂中，可将硝基苯一步还原为苯胺的是（）A.SnCl₂·2H₂O,EtOH,refluxB.NaBH₄,MeOHC.DIBAL-H,toluene,−78°CD.LiAlH₄,Et₂O答案：A18.下列反应中，属于氧化型裂解的是（）A.OzonolysisB.Wittig反应C.Horner–Wadsworth–Emmons反应D.Reformatsky反应答案：A19.下列化合物中，可作为手性辅基用于Evansaldol反应的是（）A.(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮B.(R)-BINAPC.(S)-BINOLD.(R,R)-DET答案：A20.在下列催化剂中，用于不对称氢化α-脱氢氨基酸衍生物获得L-多巴的是（）A.[Rh(COD)(S)-BINAP]⁺BF₄⁻B.Pd(OAc)₂C.Ti(OiPr)₄D.RuCl₂(S)-BINAP答案：A二、多项选择题（每题2分，共10分。每题有两个或两个以上正确答案，多选少选均不得分）21.下列哪些条件可实现羧酸与胺的缩合生成酰胺（）A.EDCI,HOBt,Et₃NB.SOCl₂,然后胺C.DCC,DMAPD.NaBH₄,MeOH答案：A、B、C22.关于Diels–Alder反应，下列说法正确的是（）A.属于[4+2]环加成B.反应为协同机理C.缺电子亲双烯体活性更高D.反应立体化学为endo选择性答案：A、B、C、D23.下列哪些试剂可用于脱除PMB（对甲氧基苄基）保护基（）A.DDQ,CH₂Cl₂,H₂OB.CAN,MeCN,H₂OC.TFA,anisoleD.H₂,Pd/C答案：A、B、D24.下列哪些反应可用于构建C–N键（）A.Buchwald–Hartwig偶联B.Ullmann反应C.SNAr反应D.Suzuki偶联答案：A、B、C25.下列哪些属于常用的手性膦配体（）A.(S)-BINAPB.(R)-SegPhosC.(S,S)-DIOPD.PPh₃答案：A、B、C三、填空题（每空1分，共20分）26.在Swern氧化中，低温下活化的活性物种是________，其结构简式为________。答案：氯二甲基锍离子；Me₂S⁺Cl27.写出Evansaldol反应中，硼烯醇盐与醛反应生成主要非对映体的立体化学结果：________（syn/anti）。答案：syn28.在Shapiro反应中，对甲苯磺酰肼与酮缩合生成的中间体是________，其加热分解失去N₂后生成________。答案：对甲苯磺酰腙；烯基锂29.写出下列转化所需试剂：伯醇→醛（不进一步氧化）________；醛→α,β-不饱和酯________。答案：Dess–Martin氧化剂；(EtO)₂P(O)CH₂COOEt,NaH30.在不对称氢化中，若底物为β-酮酸酯，常用催化剂为________，配体为________。答案：RuCl₂(binap)；(S)-BINAP31.写出下列保护基的中英文简称：叔丁氧羰基________；2,2,2-三氯乙氧羰基________。答案：Boc；Troc32.在下列反应中，写出关键中间体：Reformatsky反应________；Neber重排________。答案：有机锌试剂；α-氨基酮33.写出下列离去基团的结构简式：三氟甲磺酰基________；对硝基苯磺酰基________。答案：TfO⁻；NsO⁻34.在下列转化中，写出所需金属催化剂：Sonogashira偶联________；Negishi偶联________。答案：Pd(PPh₃)₄/CuI；Pd(PPh₃)₄35.写出下列还原剂的化学式：红铝________；三乙酰氧基硼氢化钠________。答案：NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂；NaBH(OAc)₃四、简答题（共30分）36.（封闭型，6分）简述制备Grignard试剂时溶剂必须严格无水的理由，并写出一种实验室快速检测THF中痕量水分的方法。答案：Grignard试剂具有强碱性与亲核性，遇水立即淬灭生成RH与Mg(OH)X，导致产率下降甚至引发安全隐患。检测方法：取少量THF加入少量苯甲酮与钠丝，若出现深蓝色ketyl自由基，说明水分<50ppm；若无颜色则需进一步干燥。37.（开放型，8分）试设计一条以commerciallyavailable对羟基苯甲醛为起始原料，合成抗抑郁药文拉法辛（Venlafaxine）关键中间体1-[1-(二甲胺基)-1-苯基甲基]环己醇的路线，要求：①使用≥3种C–C键形成反应；②标明关键试剂与条件；③总步数≤6步。答案：步骤1：对羟基苯甲醛与环己基溴化镁发生Grignard加成，得1-(4-羟基苯基)环己醇，THF,−10°C,85%。步骤2：酚羟基用TBSCl,imidazole保护，CH₂Cl₂,rt,95%。步骤3：Swern氧化仲醇→酮，(COCl)₂,DMSO,Et₃N,−78°C,90%。步骤4：酮与PhMgBr二次Grignard加成，得叔醇，THF,0°C,88%。步骤5：TBS脱保护，TBAF,THF,0°C,92%。步骤6：Mitsunobu反应引入二甲胺，DEAD,PPh₃,HNMe₂,THF,0°C→rt,80%。总收率≈45%，满足要求。38.（封闭型，6分）写出下列转化的完整机理（箭头推动）：α,β-不饱和酮与二甲基铜锂进行1,4-加成。答案：1.Me₂CuLi解离→MeCu+MeLi；2.Me⁻对β-碳亲核加成，形成烯醇铜盐中间体；3.烯醇铜盐质子化（后处理）→饱和酮。（此处用标准箭头推动图示，略）39.（开放型，10分）某药物合成路线中需将2-氯-3-硝基吡啶转化为2-甲氧基-3-氨基吡啶，但实验室仅有Pd/C、CuI、Ph₃P、NaOMe、NaH、H₂、MeOH、DMF、DMSO、110°C油浴。请提出两条可行路线，比较其优劣并给出实验操作要点。答案：路线A：SNAr–还原两步。先NaOMe,MeOH,110°C封管6h，得2-甲氧基-3-硝基吡啶（收率75%）；再H₂,Pd/C,MeOH,rt,3h，得目标物（收率95%）。优点：收率高，副产物少；缺点：高压釜需耐压。路线B：CuI催化甲氧基化–还原。CuI(10mol%),1,10-phen(20mol%),NaOMe,DMSO,110°C,12h，得2-甲氧基-3-硝基吡啶（收率60%）；还原同路线A。优点：无需高压；缺点：催化剂贵，收率略低。操作要点：路线A需严格除水，封管反应前冷冻−液氮脱气三次；路线B需惰性气氛，CuI需新鲜研磨。五、综合应用题（共40分）40.（计算+分析，15分）某工厂采用不对称氢化制备(S)-3-氨基丁醇，催化剂为[RuCl₂((S)-SegPhos)]₂·NEt₃，底物/催化剂=5000:1，氢压60bar，温度50°C，MeOH溶剂，转化频率TOF=12000h⁻¹。（1）计算在1m³反应釜中，底物浓度0.8mol·L⁻¹时，1小时可生成多少千克(S)-3-氨基丁醇（M=89.14g·mol⁻¹）？（2）若要求光学纯度≥99.5%ee，而反应初始ee=98.2%，请提出一种工业上可行的提升ee策略并说明理由。（3）给出催化剂回收方案并估算回收率。答案：（1）n=0.8mol·L⁻¹×1000L=800mol；理论转化量=800mol×(12000h⁻¹×1h)/5000=1920mol>800mol，说明1小时内可完全转化。质量=800mol×0.08914kg·mol⁻¹=71.3kg。（2）采用连续化微反应器，通过延长停留时间至3×t₁/₂使动力学拆分放大，利用产物抑制副途径；或追加0.05mol%新鲜催化剂进行二次不对称“再氢化”微量未反应R-异构，提高ee至99.6%。（3）反应结束后减压浓缩，加入非极性甲基环己烷，催化剂以Ru(0)纳米颗粒形式析出，过滤，用MeOH/CH₂Cl₂洗涤，干燥，回收率≥92%，ICP-Os测Ru残留<5ppm。41.（综合设计，15分）抗流感药巴洛沙韦（Baloxavir）关键中间体需要构建手性螺[3.3]庚烷-2-羧酸，要求：①以廉价环丁酮为起始原料；②使用不对称催化；③总步数≤5步；④提供每步收率与ee；⑤画出最终产物立体化学（用楔形/虚线）。答案：步骤1：环丁酮与TMSCN,cat.KCN,18-crown-6,−20°C→rt,2h，得TMS-氰醇，收率96%。步骤2：氰醇水解，6MHCl,reflux,4h，得手性螺酸外消旋，收率90%。步骤3：外消旋酸用(S)-α-甲基苄胺拆分，丙酮/水重结晶，得(S)-酸，收率45%（理论50%），>99%ee。步骤4：(S)-酸经Arndt–Eistert同系增碳，SOCl₂→重氮甲烷→Ag₂O,MeOH,0°C，得螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯，收率80%，ee保持。步骤5：甲酯皂化，LiOH,THF–H₂O,rt,2h，收率95%，得目标物。总收率≈30%，ee>99%。立体化学：羧基位于螺环外侧，(S)-构型。42.（工艺放大，10分）某候选药物最后一步需将仲醇氧化为酮，实验室采用Dess–Martin氧化剂，收率98%。现需放大至100kg规模，Dess–Martin成本过高且放热剧烈。请：（1）提出一条替代氧化工艺，要求使用≤5wt%催化剂，原子经济性>80%；（2）给出关键工艺参数（温度、时间、氧源、溶剂、搅拌功率）；（3）估算E-factor并与Dess–Martin对比。答案：（1）采用TEMPO/NaOCl催化氧化：仲醇→酮，催化剂TEMPO0.5mol%，NaOCl(1.1eq)，KBr1mol%，pH8.5–9.0，CH₂Cl₂–H₂O两相。（2）参数：25°C，停留时间30min，搅拌功率1.5kW·m⁻³，氧源为NaOCl(10%有效氯)，溶剂比CH₂Cl₂:H₂O=1:1.2。（3）E-factor=（总物料−产品）/产品≈3.2；Dess–Martin工艺E-factor≈45，主要副产为邻碘苯甲酸。新工艺减少废弃物>90%，符合绿色化学原则。