【现代医学对心肌缺血再灌注损伤的研究进展的文献综述4700字】

现代医学对心肌缺血再灌注损伤的研究进展的文献综述缺血再灌注损伤是指组织器官在经历缺血和后续的再灌注损伤时，发生一系列脏器功能受损及微循环失调的现象。心、脑、肾、小肠等组织器官均可发生，其中以心肌的缺血再灌注损伤最常见，也是最早研究和研究最全面。心脏经历缺血和再灌注损伤后，冠状动脉供血不足，不仅会发生心肌损伤及心电传导异常，还有可能发生恶性心律失常，更甚者心脏骤停[33]。1.1心肌缺血再灌注损伤的类型当急性心肌梗死发生时，再灌注治疗是当前临床实践中唯一确定的策略，以限制梗死面积并降低死亡率和发病率。梗死相关冠状动脉的早期再灌注对心肌组织的保存和改善临床结局至关重要。然而，许多证据表明，再灌注本身会对缺血性心肌造成额外伤害[34]。这些大大降低了再灌注治疗的整体有效率和益处。MIRI导致四种类型的损伤如下：1.1.1心肌顿抑冠状动脉的暂时阻塞会产生心肌缺血，其严重程度取决于其持续时间和氧气供需之间的不平衡。急性心肌缺血可迅速损害收缩功能，及时再灌注可预防心肌坏死。这种缺血再灌注损伤被称为“心肌顿抑”。关键特征是在局部或全局性心肌缺血缓解后发生的暂时性收缩功能损害，可能是完全或部分可逆的，同时存在收缩期和舒张期心肌功能障碍和整体紊乱。因此，它是一个异构实体，不同的条件可以促进其发生。短暂性冠状动脉阻塞，儿茶酚胺和内皮素的产生增加以及心肌发炎都是造成心肌电晕的可能原因。可能的潜在机制包括羟自由基假说，钙超载，肌丝对钙的反应性降低以及由于肌浆网功能障碍引起的兴奋收缩解偶联[35]。1.1.2无复流现象无复流现象是冠状动脉系统特定部分的心肌灌注受损，而该部分与相应血管的血管造影闭塞无关。阻塞的冠状动脉循环再灌注后可能发生血管和内皮损伤。在血管成形术或溶栓过程中恢复血流后，可表现为微血管功能障碍，从而导致无回流现象的发展。冠状动脉微血管功能障碍的存在与这种现象相关，与梗死面积大，左心室射血分数降低，心肌梗塞远端阶段左心室重构不良以及心力衰竭和死亡的发生率增加有关。研究表明，应用抗氧化剂的策略能够减少这种现象，抗氧化剂可减轻由AMI导致的无复流现象的发生。此外，更有研究表明，抑制氧化应激敏感的转录因子NF-ĸB是心血管系统炎症的关键介质，可以减少心肌的无再流现象[36]。1.1.3再灌注性心律失常再灌注性心律失常（Reperfusionarrhythmias，RA）是指在发生冠状动脉阻塞或心肌血流阻塞后恢复心肌灌注引起的心律失常。RA是MIRI的特征之一。它主要表现为各种室性心律失常，包括室性早搏，室性心动过速和室颤，甚至可引发血液动力学异常，导致心脏猝死。随着麻醉和体外循环等各种技术的发展，心脏外科手术的效果得到了极大的改善，但是，再灌注性心律失常仍然是通过体外循环进行的心脏直视手术在心脏复苏过程中的主要并发症，这直接影响到手术是否有效。是否可以成功进行以及患者的预后[37]。原发性PCI期间和之后，AMI患者最常见的心律不齐是室速加快，窦性心动过缓，持续性VT和窦性心动过速。某些再灌注性心律不齐的耐受性良好，不需要特殊治疗。然而，VT/VF与高死亡风险相关[38]。I/R的电生理结果取决于缺血的持续时间，大多数再灌注心律不齐会在短暂的缺血持续时间内发生。有人提出，氧自由基在再灌注性心律不齐的产生中起关键作用[39]。1.1.4致死性心肌再灌注损伤缺血性发作后冠状动脉血流恢复引起的心肌损伤类型。它被定义为在心肌再灌注前存活的心肌细胞的死亡。它的主要表现是由于再灌注引起的梗塞面积增加，这是一种主要与AMI相关的疾病。致死性再灌注损伤的有害影响被认为涉及缺血过程后血流恢复所引起的心肌细胞死亡，并通过与氧化应激强烈相关的机制发挥作用[40]。1.2心肌缺血再灌注损伤的发病机制随着溶栓及经皮冠状动脉介入再灌注治疗的开展，急性心肌梗死致死率显著下降，但再灌注常导致心律失常、心肌舒缩功能障碍及心肌细胞不可逆损伤加重等并发症，引起心肌缺血再灌注损伤，成为临床亟待解决的难题。氧自由基爆发、钙超载、线粒体损伤、细胞自噬、细胞凋亡和坏死、炎症等是MIRI病理过程发生发展的重要机制[41]。1.1.1氧自由基爆发氧自由基是生物体内的一种活性物质，会随氧代谢活动而不断产生，在正常情况下，机体可快速清除血液中的氧自由基，但是在出现组织缺血、缺氧情况时，机体对于氧自由基的清除能力降低。在发生缺血、缺氧后，生成系统活性增强，在组织供血恢复后，会促进氧自由基的产生，造成大量氧自由基在局部组织堆积，损伤组织细胞。目前多数学者认为，氧化应激是导致再灌注后心肌损伤的主要病理过程[42]。1.1.2心肌细胞钙离子超载在局部缺血时，氧气和营养物质的缺乏促进了心肌中一系列代谢改变。缺氧会阻止氧化磷酸化，从而导致线粒体膜去极化和三磷酸腺苷（ATP）产生塌陷，而厌氧代谢占主导，导致细胞内pH和Na+流入减少。缺血过程中ATP的减少会阻碍ATPases（例如Na+/K+ATPases），阻止Ca2+的外流并降低通过ER吸收的钙，从而导致细胞中Ca2+的超载。在发生膜损伤后，会增加钠离子与钙离子的交换，导致心肌电位异常情况，促进心律失常的发生。在心肌细胞缺血再灌注后，心肌细胞会重新获取能量，若胞浆中含有高浓度的钙离子，会导致肌原纤维过度收缩，促进细胞凋亡[43]。1.1.3心肌细胞凋亡凋亡，是指细胞在某些因素下，机体为了维持自身内环境的稳定，在一些基因调控下有序的引发细胞死亡。细胞凋亡属于程序性死亡中最典型的一种死亡形式，其凋亡途径主要包括以下3种，分别为死亡受体调控的外源性凋亡通路、细胞线粒体调控的内源性凋亡通路以及内质网应激（endoplasmicreticulumstress,ERS）[44]。目前，细胞程序性死亡（programmedcelldeath,PCD）主要包括凋亡、自噬、程序性坏死、焦亡和铁死亡[45]。细胞凋亡对于心肌缺血再灌注具有非常重要的意义，MIRI的严重程度主要是由细胞的凋亡数目决定，因此，在对患者进行干预时，对细胞凋亡基因进行调控，可抑制细胞凋亡，降低心肌损伤[46]。1.1.4炎症反应目前已有大量研究指出，在心肌缺血再灌注患者中存在炎症反应情况，在发生心肌缺血再灌注过程中中性粒细胞在各种趋化因子作用下被激活，促进各种炎性因子释放、活化血小板以及释放氧自由基等，机械性阻塞微血管，促进局部心肌细胞损伤的发生[47]。1.1.5线粒体功能障碍线粒体功能障碍被认为是心肌缺血/再灌注损伤的主要特征，因为该细胞器是ROS的主要贡献者，也是ROS造成损伤的主要靶标。在持续的线粒体功能障碍期间，线粒体可以消除受损的线粒体。线粒体的损伤会导致钙稳态的持续丧失，ROS的过量产生，细胞能量和ATP产生受损，并最终导致细胞死亡。同时，功能异常的线粒体还会产生信号来诱导应激反应。线粒体被认为是细胞氧化还原过程的枢纽，许多线粒体应激信号的出现参与细胞间的通信并刺激细胞适应外源或内源性刺激。线粒体可感知细胞中的氧化应激，并引发应激信号释放，从而导致膜去极化，ROS产生。当发生线粒体氧化磷酸化时，会导致ROS生成速率提高。这个过程不仅减少了细胞的能量过程，而且导致了产生ROS的更大倾向。总体而言，上述稳态机制对于确定心肌缺血/再灌注损伤期间的心肌细胞恢复反应至关重要[48]。1.3氧化应激与心肌缺血再灌注损伤关于MIRI的病理学存在各种解释，氧化应激已被广泛接受为重要因素之一。自由基的过量产生首先会破坏线粒体功能，直接影响能量代谢，最终导致心肌功能丧失。这意味着抑制氧化应激是减轻甚至预防MIRI的重要策略。ROS可以在缺血和再灌注阶段产生，因此在MIRI的病理生理中起着核心作用。ROS的过度产生会直接破坏包括蛋白质，脂质和DNA分子在内的细胞成分，从而导致细胞凋亡级联并最终导致组织损伤。在临床中，ROS增多可能导致细胞内Ca2+离子超载，由于离子梯度的改变，导致了致死性再灌注性心律失常的情况[49]。氧化应激（Oxidative

stress，OS）是指活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）的产生与通过内源性抗氧化剂系统清除这些ROS的能力之间的不平衡，其中ROS压倒了其抗氧化剂的能力。ROS的过量存在会通过氧化脂质，蛋白质和核酸而对细胞膜，DNA和其他细胞结构造成不可逆转的破坏。氧化应激在与缺氧，心脏毒性和缺血再灌注有关的心血管疾病的发病机理中起着至关重要的作用。重要的是提高缺血后心肌的抗氧化能力，以防止再灌注损伤的严重后果[50]。1.4心肌缺血再灌注损伤的治疗进展在保护心肌缺血再灌注损伤的临床治疗方面，国内外学者提出了诸多方案。西医临床用药的思路大致有以下类型。1.4.1清除自由基及抗氧化治疗临床上通常用于清除自由基的物质包括酶和非酶抗氧化剂。诸如过氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶等的酶，非酶包括存在于细胞质中的维生素A、维生素E等。这些物质可通过抑制脂质过氧化物反应来降低对心肌组织中氧化应激的反应。这些药物可以改善再灌注性心律不齐和阵发性心悸。使用过氧化物歧化酶和过氧化氢酶可以有效地抑制自由基的产生，这表明过氧化物歧化酶和过氧化氢酶对心肌细胞具有保护作用[51]。1.4.2减轻Ca2+超载治疗临床上常选用维拉帕米、硝苯地平等钙通道阻滞剂治疗心肌缺血再灌注损伤。这些药物可以抑制缺血再灌注损伤后心肌组织中Egr-1蛋白和Egr-1的mRNA的表达。这些药物在供给心肌供血量、改善能量代谢、维持受损细胞内钙稳态方面发挥作用，可有效防止心肌细胞钙离子超载，从而起到心肌细胞保护作用[52-54]。1.4.3抗炎症治疗乌司他丁、氟伐他汀等可以通过抑制中性粒细胞蛋白酶，使补体和炎性因子白介素的生成得到抑制，抑制炎性因子白介素-8的生成，减少中性粒细胞的浸润及集聚，减轻心肌炎性反应，从而实现减轻心肌细胞缺血再灌注损伤的作用[55-57]。阿司匹林等抗血小板类药物，可以通过抑制环加氧酶，从而抑制前列腺素的合成，起到抗炎效果；同时还有相关文献报道阿司匹林可以通过抑制NF-κB的生成，从而起到对减轻心肌缺血再灌注损伤[58-59]。1.4.4抑制心肌细胞调亡治疗针对自噬与凋亡的药物：环孢霉素A与心房利钠肽能抑制T细胞的功能及中性粒细胞的活化，减轻炎性反应[60]。更关键的作用在于，环孢霉素A可以阻断CyclophilinD与腺嘌呤核苷转位酶的结合，从而抑制mPTP的异常开放，减少凋亡物质的释放[61]。1.4.5缺血预适应或药物预处理药物预处理旨在刺激或模拟心脏对内源性物质的保护，以保护心肌细胞的结构和功能。大量的临床和实验研究已经表明，缺血预处理具有保护作用。缺血预处理可以减轻心肌缺血后心律失常的严重性，明显降低发生率，减少心肌梗塞面积，减少细胞凋亡发生，并帮助心肌细胞恢复正常功能。但是，缺血性预处理手术必须在长期缺血之前进行，在临床治疗这显然是不合理的。而缺血的准确发生时机在实际临床工作中不可预测，这限制了缺血预处理的临床应用[62-63]。参考文献TanaZhao,ShangjunChen,BingxinWang,DongliangCai.L-CarnitineReducesMyocardialOxidativeStressandAlleviatesMyocardialIschemia-ReperfusionInjurybyActivatingNuclearTranscription-RelatedFactor2(NRF2)/HemeOxygenase-1(HO-1)SignalingPathway[J].MedicalScienceMonitor,2020,26杨丽,王彩霞.胸痹心痛的病名演变[J].长春中医药大学学报,2020,36(05):854-857.张仲景.金匮要略[M].北京:人民卫生出版社,2005:31.秦景明.症因脉治[M].北京:中国医药科技出版社,2011:249.丁光迪.诸病源候论校注[M].北京:人民卫生出版社,2013.杨漾,梁昊,张秋雁,何莉,李蕾.从“阳微阴弦”论治胸痹研究进展[J].中医学报,2020,35(03):564-567.王中雨,潘军英.浅析心肌缺血再灌注损伤之证治[J].中医药信息,2017,34(1):80-81.李斌.“阳微阴弦”当从气虚痰瘀论[J].光明中医,2011,26(1):21-21.)邱敏,孙科,陶劲,等.《金匮要略》胸痹“阳微阴弦”病机探微[J].中国中医基础医学杂志,2017,23(2):151-151.梅岩.阳微阴弦-气虚血瘀-益气活血与冠状动脉粥样硬化性心脏病[J].实用中医内科杂志,2015,29(6):79-81.胡宁,王邦才.从“阳微阴弦”论治胸痹心痛[J].浙江中医杂志,2016,51(5):374.李全生,张东伟,贾连群,宋囡,杨关林.中医药对缺血再灌注损伤心肌保护作用研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2019,21(05):142-145.HAOLIU,MING-ZIZHANG,YI-FANGLIU,etal.Necroptosiswasfoundinaratischemia/reperfusioninjuryflapmodel[J].Chinesemedicaljournal,2019,132(1):42-50.FATIH,METE,HUSEYIN,etal.Comparisonofintraperitonealandintratesticularozonetherapyforthetreatmentoftesticularischemia-reperfusioninjuryinrats[J].AsianJournalofAndrology,2017,45(1):43-46.王恒,孙宝飞,吉杨丹,等.苗药狭叶崖爬藤对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].辽宁中医杂志,2017,42(12):2649-2651.QUTUBAGKARWI,JUSTINSBICE,GARYFBAXTER,etal.Pre-andpostconditioningtheheartwithhydrogensulfide(H2S)againstischemia/reperfusioninjuryinvivo:asystematicreviewan