《86个罕见病诊疗指南(2025年版)》

《86个罕见病诊疗指南(2025年版)》一、指南编制说明与适用范围本指南由国家罕见病诊疗协作网牵头，联合中华医学会神经病学分会、遗传学分会、儿科学分会等23个临床专科，基于187名全国知名罕见病专家的共识，结合2019-2024年国内外发表的1217项循证医学研究，以及国内已获批上市的罕见病药物、医保报销政策信息，筛选当前国内诊疗需求最突出、疾病负担最大的86种罕见病编制而成，目的是统一全国罕见病诊疗标准，提高罕见病早诊早治率，降低病死率和致残率。本指南所有治疗推荐均标注证据等级（1A级：强推荐，高质量循证证据；1B级：强推荐，中等质量循证证据；2A级：弱推荐，高质量循证证据），适用于各级各类医疗机构的临床医师、检验医师、遗传咨询师，用于指导86种纳入罕见病的诊断、治疗、随访管理和分级转诊。二、纳入病种与分类本次指南共纳入86种罕见病，按照病变系统分为6大类，具体如下：（一）神经系统罕见病（共29种）：亨廷顿舞蹈病、肯尼迪病、脊髓性肌萎缩症（SMA）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、遗传性痉挛性截瘫、腓骨肌萎缩症、结节性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、多巴反应性肌张力障碍、发作性运动障碍、遗传性脊髓小脑性共济失调、脑腱黄瘤病、异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、佩梅病、亚历山大病、Rett综合征、天使综合征、脆性X综合征、Dravet综合征、婴儿痉挛症、Landau-Kleffner综合征、遗传性肌张力障碍伴帕金森综合征、遗传性特发性震颤、平山病、脊髓延髓肌萎缩症、遗传性压迫易感性神经病。（二）遗传性代谢性罕见病（共25种）：苯丙酮尿症、四氢生物蝶呤缺乏症、枫糖尿病、肝豆状核变性、糖原累积病Ⅰ型、糖原累积病Ⅱ型（庞贝病）、戈谢病、法布雷病、尼曼-匹克病A型/B型、克拉伯病、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、酪氨酸血症Ⅰ型、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症Ⅰ型、原发性高草酸尿症Ⅰ型、瓜氨酸血症Ⅰ型、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、急性间歇性卟啉病、黏多糖贮积症Ⅰ型、黏多糖贮积症Ⅱ型、胱氨酸病。（三）血液与免疫系统罕见病（共13种）：血友病A、血友病B、血管性血友病、遗传性球形红细胞增多症、重型遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、范可尼贫血、重症先天性粒细胞缺乏症、遗传性血管性水肿、X连锁无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病、阵发性冷性血红蛋白尿症。（四）心血管与呼吸系统罕见病（共7种）：马方综合征、Loeys-Dietz综合征、纯合子型家族性高胆固醇血症、先天性长QT综合征、Brugada综合征、致心律失常性右室心肌病、家族性特发性肺纤维化。（五）骨关节与结缔组织罕见病（共6种）：成骨不全症、软骨发育不全、弥漫型系统性硬化症、儿童型大动脉炎、进行性骨化性肌炎、先天性假性软骨发育不全。（六）其他系统罕见病（共6种）：多发性内分泌腺瘤病1型/2型、vonHippel-Lindau病、神经纤维瘤病1型、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征、Alport综合征、系统性结节病。三、通用诊疗流程本指南统一罕见病通用诊疗流程，各级医疗机构需严格执行：1.疑似病例识别：对不明原因的器官功能损害、儿童发育异常、家族性聚集性疾病、常规治疗无效的疑难病例，需按本指南纳入的病种提示排查罕见病；2.初筛检查：常规采集家族史、出生史、发育史，完善生化、影像学、基础血清学检查，遗传性代谢病优先采用串联质谱进行初筛；3.确诊检查：疑似病例推荐全外显子测序联合拷贝数变异检测作为一线确诊检测，阳性检出率可达72%~88%，较传统单基因检测检出率提升35%以上，对高度疑似但全外显子测序阴性的病例，可加做全基因组测序；4.多学科会诊：疑难病例需由罕见病协作网组织神经、遗传、儿科、影像等多学科会诊，14个工作日内出具确诊意见。四、各系统核心诊疗规范（一）神经系统罕见病核心诊疗规范本类疾病均为遗传性或遗传相关神经系统病变，早诊早治可显著降低致残率。核心病种诊疗推荐如下：1.脊髓性肌萎缩症（SMA）：诊断：SMN1基因外显子7纯合缺失检出率为95%~98%，复合杂合突变检出率为2%~5%，按发病年龄分为0~4型。治疗推荐（均为1A级）：新生儿筛查阳性者确诊后立即启动治疗，无论分型；诺西那生钠按负荷剂量（第1、14、28、63天鞘内给药，之后每4个月1次）给药，医保报销后个人负担比例不超过10%；利司扑兰口服溶液按体重给药，65kg以上成人6mg/天，空腹服用，持续用药；年龄小于6个月、体重低于8kg的1型SMA，优先推荐AAV基因治疗，治疗后5年无事件生存率可达85%。2.肌萎缩侧索硬化（ALS）：诊断：采用修正版Awaji诊断标准，新增脑脊液神经丝轻链蛋白（NfL）浓度＞1000pg/ml作为支持诊断的生物标志物，可将诊断提前中位时间6.2个月。治疗推荐：利鲁唑50mg每日2次口服，依达拉奉30mg每日1次静脉滴注，每月给药14天（均为1A级）；SOD1突变型ALS推荐托弗尔森反义寡核苷酸治疗，治疗后12个月疾病进展速率降低35%（1B级）。3.亨廷顿舞蹈病：诊断：CAG三核苷酸重复拷贝数≥36即可确诊，≥40为完全外显型。治疗推荐：氘丁苯那嗪作为一线对症治疗药物，舞蹈症改善有效率68%，抑郁不良反应发生率较传统丁苯那嗪降低42%（1A级）。4.结节性硬化症：诊断：存在两个及以上器官错构瘤，TSC1/TSC2基因突变可确诊。治疗推荐：合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤者，推荐依维莫司口服治疗，肿瘤缓解率可达70%（1A级）。（二）遗传性代谢性罕见病核心诊疗规范本类疾病中21种已纳入国家新生儿筛查试点项目，2024年全国筛查覆盖率已达62.3%，早干预可避免不可逆器官损害。核心病种诊疗推荐：1.苯丙酮尿症：诊断：血苯丙氨酸浓度持续＞120μmol/L，苯丙氨酸/酪氨酸＞2，PAH或BH4基因检测确诊。治疗控制目标：0~12岁儿童血苯丙氨酸维持在120~360μmol/L，12岁以上维持在180~600μmol/L（1A级）；PAH基因错义突变患者推荐低苯丙氨酸饮食联合沙丙蝶呤治疗，治疗反应率可达78%，成年患者需持续控制血苯丙氨酸浓度，避免神经系统损害。2.戈谢病：诊断：β-葡糖脑苷脂酶活性降低，GBA基因突变确诊，分为1型（非神经型）、2型（急性神经型）、3型（慢性神经型）。治疗推荐：1型患者终身使用伊米苷酶酶替代治疗，治疗后10年生存率可达92%，儿童患者身高体重追赶生长有效率85%（1A级）。3.法布雷病：诊断：α-半乳糖苷酶A活性降低，GLA基因突变确诊。治疗推荐：阿加糖酶β酶替代治疗，0.2mg/kg每2周1次静脉输注，治疗后10年终末期肾病发生率降低58%，心血管事件发生率降低46%（1A级）。4.庞贝病：诊断：酸性α-葡糖苷酶活性降低，GAA基因突变确诊。治疗推荐：阿糖苷酶α酶替代治疗，20mg/kg每2周1次静脉输注，早发型（出生12个月内发病）治疗后1年生存率可达65%，晚发型患者治疗后6分钟步行距离平均增加32米（1A级）。5.肝豆状核变性：诊断：血清铜蓝蛋白＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg，ATP7B基因突变确诊。治疗推荐：首选青霉胺250~1000mg/天，分3次服用，维持24小时尿铜在200~500μg，低铜饮食，晚期肝硬化推荐肝移植，术后5年生存率可达70%（1A级）。（三）血液与免疫系统罕见病核心诊疗规范1.血友病A：诊断：活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）降低，F8基因突变确诊，FⅧ:C＜1%为重型，1%~5%为中型，5%~40%为轻型。治疗推荐：重型患者推荐低剂量预防治疗，每次10~15IU/kg，每周2次，中位年出血次数可从12次降至1.8次；产生抑制物的患者推荐艾美赛珠单抗每周皮下注射，出血发生率降低79%，已纳入医保报销（1A级）。2.遗传性血管性水肿：诊断：C1酯酶抑制物（C1-INH）活性＜50%，SERPING1基因突变确诊。治疗推荐：急性发作推荐醋酸艾替班特30mg静脉注射，发作后1小时内给药缓解率88%；长期预防推荐拉那芦人单抗每2周皮下注射1次，年发作次数从平均18次降至2.3次，已纳入医保（1A级）。3.阵发性睡眠性血红蛋白尿症：诊断：Ham试验阳性，CD55/CD59阴性细胞＞10%，PIG-A基因突变确诊。治疗推荐：依库珠单抗每2周1次静脉输注，血栓事件发生率降低70%，10年生存率从50%提升至80%（1A级）。（四）心血管与呼吸系统罕见病核心诊疗规范1.纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）：诊断：未治疗时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＞10mmol/L，父母LDL-C均升高，存在肌腱黄色瘤，LDLR/APOB/PCSK9基因突变确诊。治疗目标：LDL-C降至1.8mmol/L以下；一线推荐他汀联合依折麦布+PCSK9抑制剂，无效者推荐Inclisiran每半年皮下注射1次，LDL-C降低幅度可达50%~60%，儿童早期干预可使30岁前心血管事件发生率降低72%（1A级）。2.马方综合征：诊断：采用修正版Ghent诊断标准，FBN1基因突变确诊。治疗推荐：β受体阻滞剂降低主动脉扩张速率，目标控制静息心率＜75次/分，成人主动脉根部直径＞50mm推荐手术干预，术后10年生存率可达85%（1A级）。3.先天性长QT综合征：诊断：重复检测QTc间期＞480ms，排除继发性QT延长，合并致病基因突变即可确诊，QTc＞500ms伴晕厥史为高危。治疗推荐：β受体阻滞剂将QTc缩短至＜460ms，高危患者推荐植入ICD，猝死发生率降低80%（1A级）。（五）骨关节与结缔组织罕见病核心诊疗规范1.成骨不全症：诊断：反复骨折、蓝色巩膜、骨密度降低，COL1A1/COL1A2基因突变确诊。治疗推荐：帕米膦酸二钠静脉输注，儿童每3个月1次，每年总剂量1.0~1.5mg/kg，治疗后骨折发生率降低40%~50%（1A级），严重骨骼畸形推荐矫形手术。2.软骨发育不全：诊断：短肢型侏儒、头大、腰椎前凸，FGFR3基因突变确诊。治疗推荐：儿童患者推荐伏索利肽每周1次皮下注射，治疗后第一年身高平均多增长4cm，最终身高可增加7~9cm，已纳入医保（1A级）。（六）其他系统罕见病核心诊疗规范1.神经纤维瘤病1型：诊断：6个以上直径＞5mm的牛奶咖啡斑，合并腋窝腹股沟雀斑，NF1基因突变确诊。治疗推荐：进展性丛状神经纤维瘤推荐司美替尼每日2次口服，肿瘤缩小超过20%的患者比例可达70%（1A级）。2.Alport综合征：诊断：血尿、感音神经性耳聋、眼部异常，COL4A3/COL4A4/COL4A5基因突变确诊。治疗推荐：ACEI/ARB降压降尿蛋白，延缓肾病进展，终末期肾病推荐肾移植，术后10年生存率可达70%（1A级）。五、分级诊疗与质控管理1.分级转诊要求：基层医疗机构负责疑似病例识别、转诊，填写统一罕见病转诊单，10个工作日内转至省级罕见病协作网单位；省级协作网单位负责确诊、制定治疗方案，疑难病例7个工作日内转至国家级协作中心；要求所有疑似病例确诊时间不超过14个工作日。2.家系筛查与遗传咨询：所有确诊患者的一级亲属需开展级联筛查，要求筛查率不低于80%，对有生育需求的患者提供遗传咨询，明确再发风险（常染色体显性遗传再发风险50%，常染色体隐性遗传再发风险25%，X连锁隐性遗传男性胎儿再发风险50%），提供植入前遗传学诊断或产前诊断服务，降低出生缺陷。3.随访管理：所有确