《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》

《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》一、诊断与分期1.1病理诊断小细胞肺癌（SCLC）占所有原发性支气管肺癌的15%~20%，具有增殖分裂活跃、早期转移发生率高、初始对放化疗敏感的生物学特征。本指南遵循循证医学证据，结合中国人群临床研究数据，按推荐等级分为I级推荐（可及性好的明确证据）、II级推荐（可及性较好的中等证据）、III级推荐（尚在探索的潜在有效证据），标注对应证据级别。标本获取原则：I级推荐优先获取组织学标本，用于明确病理诊断及分子检测，可选择经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、手术切除标本等；对于无法获取组织学标本的患者，细胞学标本（痰脱落细胞学、胸腔积液细胞学、支气管刷检细胞学）可用于确诊，为II级推荐。病理诊断规范：依据WHO2021版肺肿瘤分类，SCLC归属于肺高级别神经内分泌肿瘤，分为纯SCLC和复合性SCLC（SCLC合并任何比例的非小细胞肺癌成分，常见为腺癌、鳞癌或大细胞癌）。病理诊断需结合形态学及免疫组化，至少检测2种神经内分泌标志物，推荐组合为CD56+Syn+CgA+INSM1，其中INSM1的诊断特异性可达96%以上，优于CgA，尤其适合活检小标本检测；SCLC中TTF-1阳性率为80%~90%，细胞角蛋白（CK）多表现为核旁点状染色，Ki-67增殖指数需常规检测，用于鉴别低级别神经内分泌肿瘤（类癌Ki-67<2%~3%，不典型类癌Ki-673%~50%），SCLC的Ki-67增殖指数通常≥50%，多数可达70%~90%。1.2分子诊断分子诊断推荐原则如下：I级推荐：所有计划接受一线免疫治疗的广泛期SCLC，常规进行PD-L1表达检测，推荐采用22C3或SP263检测试剂盒，以肿瘤阳性评分（TPS）作为判定标准。II级推荐：对于复发难治性SCLC，推荐行广谱基因组测序，检测可干预的驱动基因变异，包括RET融合、BRAFV600E、HER2插入突变、MET异常等；液体活检（ctDNA）可作为组织标本无法获取时的补充检测。探索方向：基于转录组的SCLC分子分型（SCLC-A型：ASCL1高表达，约占70%；SCLC-N型：NEUROD1高表达，约占10%~15%；SCLC-Y型：YAP1高表达，约占10%；SCLC-P型：POU2F3高表达，约占5%）目前尚未常规应用于临床，可用于临床研究入组及预后评估；SLFN11表达可预测铂类及PARP抑制剂敏感性，仍处于探索阶段。1.3分期与分期检查目前临床广泛采用美国退伍军人分期将SCLC分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）：局限期定义为病变局限于同侧胸腔，可被单个根治放疗野完整包含；超过上述范围定义为广泛期，该分期对治疗选择的指导价值明确。同时推荐AJCC第八版TNM分期用于可切除SCLC的预后分层。初诊约65%~70%的SCLC为广泛期，仅30%~35%为局限期。分期检查推荐：I级推荐：①完整病史采集及体格检查；②血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能；③血清肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP），ProGRP对SCLC的诊断特异性可达85%以上，优于NSE，可用于鉴别诊断及疗效监测；④胸部增强CT；⑤腹部增强CT或MRI；⑥颈部超声；⑦脑部增强MRI；⑧全身骨扫描；⑨心肺功能评估。II级推荐：全身PET-CT，用于排查隐匿转移，提高分期准确性；怀疑纵隔侵犯者可选择纵隔镜/胸腔镜活检；怀疑脑膜转移者行腰椎穿刺脑脊液细胞学检测。III级推荐：循环肿瘤细胞（CTC）、ctDNA动态监测，用于预后评估及复发预测。二、局限期SCLC的治疗2.1分期为T1-2N0M0（I~IIA期）的局限期SCLCI级推荐：①符合手术指征者，行肺叶切除+系统性纵隔淋巴结清扫，1B类证据；②术后病理提示N0者，给予术后辅助化疗，方案为依托泊苷联合顺铂（EP），共4~6周期，1A类证据；③术后病理提示N1/N2者，辅助化疗后行同步纵隔放疗，1B类证据；④不能耐受手术者，行立体定向放射治疗（SBRT），后续补充辅助化疗，1B类证据。II级推荐：放化疗后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者，行脑预防照射（PCI），剂量25Gy/10次或30Gy/10次，PS评分≥2分或合并严重认知功能障碍者不推荐，1A类证据。III级推荐：放化疗后CR/PR者，度伐利尤单抗巩固治疗，基于ADRIATIC研究结果，该方案可显著改善2年总生存（OS）率（60%vs46%,HR0.73），目前仍为探索性推荐。2.2T3-4或N+M0的局限期SCLCI级推荐：①PS评分0~2分者，行同步放化疗，1A类证据；化疗方案推荐EP，顺铂不耐受者更换为依托泊苷联合卡铂（EC），共4~6周期；放疗推荐常规分割方案，总剂量60~66Gy/30~33次，应在化疗开始后6周内启动放疗，可提高局部控制率及OS；②PS评分2~3分无法耐受同步放化疗者，行序贯放化疗，先化疗2~3周期后行胸部放疗，1B类证据；③放化疗后获得CR/PR者，行PCI，剂量同前，1A类证据；④PS评分≥4分者，给予最佳支持治疗联合个体化姑息放化疗，缓解症状。II级推荐：放化疗后CR/PR者，度伐利尤单抗巩固治疗，1A类证据，ADRIATIC研究显示度伐利尤单抗巩固可将中位OS从31.2个月延长至48.9个月，降低27%的死亡风险，目前已成为二线推荐方案。III级推荐：阿替利珠单抗巩固治疗，临床研究。三、广泛期SCLC的一线治疗广泛期SCLC的治疗以全身治疗为核心，联合局部放疗改善症状、延长生存：3.1PS评分0~2分，或PS3~4分（肿瘤相关原因导致）I级推荐：①阿替利珠单抗联合EP/EC，4周期诱导治疗后获得疾病控制（CR/PR/SD）者，行阿替利珠单抗维持治疗，1A类证据，IMpower133研究显示该方案中位OS为12.3个月，较单纯化疗延长2个月，降低30%死亡风险；②度伐利尤单抗联合EP/EC，4周期诱导后度伐利尤单抗维持治疗，1A类证据，CASPIAN研究显示中位OS为13.0个月，较化疗延长2.4个月，降低27%死亡风险；③阿得贝利单抗联合EP/EC，4周期诱导后阿得贝利单抗维持治疗，1A类证据，CAPSTONE-1研究中国人群数据显示中位OS为15.3个月，较单纯化疗延长2.5个月，降低28%死亡风险，药物可及性好；④不能耐受免疫治疗者，给予单纯EP/EC化疗4~6周期，1A类证据。II级推荐：①帕博利珠单抗联合EP/EC，4周期诱导后帕博利珠单抗维持治疗，1A类证据；②斯鲁利单抗联合EP/EC，4周期诱导后斯鲁利单抗维持治疗，1A类证据，ASTRUM-005研究中国人群数据显示中位OS为15.8个月，较化疗延长4.3个月，降低37%死亡风险；③一线治疗后获得CR/PR，原发灶残留者，行胸部姑息放疗，总剂量30~45Gy/10~15次，可改善局部控制及OS，1A类证据；④无颅内转移，获得CR/PR，PS评分0~1分者，可行PCI，剂量25Gy/10次，需充分权衡神经毒性，II级推荐。III级推荐：免疫联合化疗+抗血管生成药物（如安罗替尼），临床研究。3.2特殊转移情况的一线治疗①无症状脑转移：PS评分好者，优先启动免疫联合化疗，全身治疗后行脑部局部放疗（寡转移行SBRT，多发转移行全脑放疗），I级推荐；②有症状脑转移：优先行脑部放疗缓解症状，后续行全身免疫联合化疗，I级推荐；③孤立转移灶（孤立脑转移、孤立肾上腺转移），原发灶符合局限期标准者，全身治疗后给予原发灶及转移灶根治性放疗，可获得长期生存，II级推荐；④伴恶性胸腔积液：首先引流胸腔积液控制呼吸困难，可联合胸膜固定术，后续行全身治疗，必要时胸腔内注射顺铂或贝伐珠单抗控制积液，I级推荐；⑤上腔静脉综合征、脊髓压迫、骨转移疼痛：优先局部姑息放疗快速缓解症状，后续行全身治疗，骨转移联合双膦酸盐或地舒单抗预防骨相关事件，I级推荐。四、复发/转移性SCLC的治疗一线治疗进展后根据复发时间分为铂敏感复发（停止铂类化疗后≥6个月进展）和铂耐药复发（停止铂类化疗后<6个月进展）。所有复发患者均III级推荐参加临床研究。4.1铂敏感复发SCLCI级推荐：①拓扑替康单药化疗，1A类证据；②安罗替尼单药口服，1A类证据，ALTER1202研究显示安罗替尼较安慰剂中位PFS为4.1个月vs0.7个月，中位OS为8.4个月vs5.6个月，降低30%死亡风险，无论铂敏感还是铂耐药均获益。II级推荐：①原铂类方案重新诱导化疗，未用过免疫治疗者联合免疫检查点抑制剂，1B类证据；②鲁比卡丁单药，1A类证据，国内已获批适应症，III期研究显示中位OS为9.3个月，优于拓扑替康的6.3个月；③帕博利珠单抗/纳武利尤单抗单药，1B类证据；④伊立替康、替莫唑胺、紫杉醇、吉西他滨单药化疗，2A类证据；⑤检出驱动基因变异者，对应靶向治疗：RET融合阳性给予普拉替尼，BRAFV600E突变给予达拉非尼联合曲美替尼，II级推荐。III级推荐：戈沙妥珠单抗（TROP2阳性）、德曲妥珠单抗（HER2突变阳性）ADC药物治疗。4.2铂耐药复发SCLCI级推荐：①安罗替尼单药口服，1A类证据；②拓扑替康单药化疗，1A类证据。II级推荐：①帕博利珠单抗单药，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗，1B类证据；②替莫唑胺、口服依托泊苷、伊立替康、紫杉醇单药化疗，2A类证据；③检出驱动基因变异者对应靶向治疗，方案同铂敏感复发。III级推荐：ADC药物治疗，双抗、CAR-T等新型治疗，临床研究。五、支持治疗与全程管理SCLC治疗全程需规范开展支持治疗，改善生活质量，提高治疗耐受性：1.骨髓抑制管理：SCLC采用的EP/EC方案为高度致骨髓抑制化疗方案，III度以上中性粒细胞减少发生率可达40%以上，I级推荐对于高风险患者化疗后24~48小时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一级预防；对于血小板减少，常规给予促血小板生成素（TPO）或口服艾曲泊帕/海曲泊帕治疗，重度血小板减少给予输注血小板支持。2.胃肠道反应管理：EP/EC属于高度致吐化疗，I级推荐采用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂三联方案预防恶心呕吐，化疗后迟发性呕吐给予激素联合多巴胺受体拮抗剂对症处理。3.放疗不良反应管理：放射性肺炎是胸部放疗最常见不良反应，轻度症状给予激素对症处理，重度症状给予大剂量激素联合广谱抗生素治疗；PCI相关认知功能损害可给予脑保护剂，避免同时使用中枢毒性药物。4.并发症管理：癌痛按照WHO三阶梯止痛原则规范给药；SCLC属于静脉血栓栓塞症（VTE）高风险肿瘤，住院化疗患者推荐预防性给予低分子肝素，发生VTE后规范抗