抗风湿病药物性肝损伤诊治中国专家共识总结2026

抗风湿病药物性肝损伤诊治中国专家共识总结2026作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)不仅可影响原发疾病的治疗，导致原发疾病进展或住院时间延长，严重者可导致急性肝衰竭，需接受肝移植治疗，甚至死亡。我国普通人群中每年估算的DILI发生率至少为23.80/10万人。风湿性疾病的疾病谱广泛复杂，可累及全身各系统和器官，部分风湿病本身亦可因肝脏受累而导致肝损伤。且随着抗风湿病新药研发的快速进展，临床上用于治疗各种风湿性疾病的药物种类繁多，常用的一些药物如非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等均有导致肝损伤的风险。因此临床中，抗风湿病药物性肝损伤(antirheumaticdruginducedliverinjury，AR-DILI)的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防范面临巨大挑战。一、DILI分型和临床表型01、DILI分型基于发病机制，DILI分为固有型、特异质型和间接型。临床中更为常用的急性DILI分型是基于肝脏生物化学异常的模式，通过计算R值，急性DILI可分为肝细胞损伤型(R≥5)、胆汁淤积型(R≤2)、混合型(2<R<5)。R值通常以急性DILI事件首次获得异常肝脏生物化学检查结果来计算。肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型DILI的临床表现见表2。需注意的是，此分型仅适用于急性DILI，而不适用于慢性和特殊表型DILI。02、临床表型DILI的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型，包括一些特殊的临床表型。推荐意见1：对疑似急性AR-DILI患者，建议医生通过计算R值明确临床分型。以疑似AR-DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算，R值=(ALT实测值/ALT正常参考值上限)/(ALP实测值/ALP正常参考值上限)。ALT缺失时，可用AST替代进行计算(2，C)。二、临床表现DILI的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。部分患者可伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛和上腹不适等非特异性消化道症状。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者可出现黄疸，如全身皮肤/巩膜黄染、尿色加深等表现。胆汁积明显者可出现黄疸、粪颜色变浅和皮肤瘙痒等表现。进展为急性肝衰竭(acuteliverfailure,ALF)或亚急性肝衰竭(subacuteliverfailure,SALF)者可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关临床表现。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者，可出现发热、皮疹等肝外症状。三、可致肝损伤的抗风湿病药物和风险因素AR-DILI的风险因素与其他药物所致肝损伤一样，可归纳为药物和宿主相关两大类。甲氨蝶呤联用柳氮磺吡啶，肝脏生化指标异常发生率可高达22.22%。雷公藤与非甾体消炎药、糖皮质激素、来氟米特、甲氨蝶呤等联用，来氟米特与阿达木单抗、糖皮质激素、非甾体抗炎药、甲氨蝶呤联用均可能导致肝损伤的发生。推荐意见2：常用的抗风湿病药物如非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂、生物制剂等具有导致不同临床表型、不同严重程度的肝损伤风险，建议在单一用药或联合用药时定期监测肝功能，尤其存在多种风险因素的患者(3,B)推荐意见3：对长期接受低剂量甲氨蝶呤治疗的患者，医生应提高其可能导致脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化等特殊表型的认识，定期监测并及时识别，尤其对伴随肥胖、糖尿病等代谢综合征的患者(3,B)推荐意见4：建议高度警惕糖皮质激素大剂量使用时可能导致肝炎病毒再激活的风险(1,A)。应提高其长期使用后导致脂肪性肝病的认识定期监测并及时识别(3.B)推荐意见5：英夫利西单抗等部分生物制剂可通过特异质型或间接型(诱导自身免疫样肝炎)的不同机制造成肝损伤，在使用时应定期监测(3,B)四、疑似AR-DILI的筛查和病史采集推荐意见6：应主动筛查和监测下列患者：(1)应用已知具有肝毒性风险的抗风湿病药物患者；(2)存在已知风险因素而又需使用特定抗风湿病药物者；(3)既往出现肝损伤而又需使用特定抗风湿病药物或同类别药物者；(4)曾发生过免疫介导的DILI患者；(5)多药联合或合并治疗的患者；(6)伴有基础肝病的患者(5,B)推荐意见7：使用抗风湿病药物前和服药期间的监测中，至少应检查ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、直接胆红素、白蛋白，必要时加测凝血酶原时间或INR(3,B)推荐意见8：抗风湿病药物治疗后出现下述情况应怀疑AR-DILI的可能：(1)肝酶显著升高或出现非特异性肝病相关症状者；(2)基线肝酶异常者治疗后出现肝酶较基线期水平升高超过1倍；(3)不明原因肝损伤或肝病；(4)长期接受糖皮质激素或甲氨蝶呤等抗风湿病药物治疗的患者，肝酶长期、反复轻中度升高(5,B)推荐意见9：疑似AR-DILI患者，需采集的病史信息至少足以评估：(1)可疑抗风湿病药物的使用是否与疑似AR-DILI存在明确、合理的时效关系；(2)可疑抗风湿病药物/同类药物的既往使用史及反应；(3)是否存在与疑似AR-DILI有明确、合理时效关系的合并用药；(4)是否能排除风湿病活动、合并其他肝病或基础肝病等肝损伤其他病因；(5)疑似AR-DILI的去激发、再激发反应等(4,B)五、AR-DILI的诊断和鉴别诊断01、诊断急性DILI时的肝脏生化指标阈值02诊断原则DILI的诊断缺乏特异性的诊断生物标记物，目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生化学、影像学和组织病理学等的排他性策略。03、鉴别诊断04、因果关系评估RUCAM因果关系评估量表(附件2)。专家意见：是DILI因果关系评估的金标准，有助于在综合评估所有目前已知的相关信息后考虑到不同的或少见的DILI特殊表型，进行更细致深人的鉴别诊断。05、抗风湿病药物性肝损伤再激发临床中，多数再激发事件是无意的或认为药物对原发疾病的治疗至关重要。当患者使用某一特定药物后出现肝损伤，再次使用后再次引起肝损伤，且再次肝损伤时ALT>3倍正常参考值上限，称为再激发阳性。06、抗风湿病药物性肝损伤严重程度评估凡是通过社交平台添加微信，让你下载APP或者点击链接进行刷单的，都是诈骗。07、标准的诊断完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果或专家意见评估结果、严重程度分级。推荐意见10：诊断急性AR-DILI时，肝脏生化指标需达到下述3个标准之一：(1)ALT≥5倍正常参考值上限；(2)ALP≥2倍正常参考值上限(尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP升高)；(3)ALT≥3倍正常参考值上限，同时总胆红素≥2倍正常参考值上限(4,B)。上述肝脏生化指标不适用于慢性和特殊表型AR-DILI患者的诊断(4,B)推荐意见11：ALT显著升高的疑似肝细胞损伤型或混合型者，需常规排除急性甲型、乙型、丙型、戊型等病毒性肝炎及AIH。ALP和/或GGT显著升高的疑似胆汁淤积型者，需常规排除胆道疾病和原发性胆汁性胆管炎。少见病因，视患者具体情况选择排查(4,B)推荐意见12：对使用可诱导自身免疫样肝炎药物者，或与自身免疫性肝病常并存的风湿病患者，在抗风湿病药物治疗前，应检测自身免疫性肝病相关自身抗体和滴度，及免疫球蛋白浓度(IgG，IgM，IgA)，以获得基线数据或评估是否并存自身免疫性肝病(4,B)推荐意见13：下述情况建议请肝病专科会诊/转诊进行肝活检：(1)其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除；(2)停用可疑药物后肝酶仍持续升高，或ALT在30~60d、ALP在180d内未下降>50%者；(3)反复、持续肝酶升高超过180d者；(4)伴随基础肝病，病因无法甄别者(4,B)推荐意见14：推荐RUCAM因果关系评估量表作为因果关系评估的主要方法。对两种以上多药联合或合并治疗、慢性肝病基础上疑似AR-DILI患者、疑似DI-ALH患者等，建议结合专家意见进行因果关系评估(3,B)。严格避免通过再激发来验证DILI的诊断(4,A)六、急性DILI的预后和自然史急性DILI可呈现不同的临床结局，包括：1.肝损伤完全恢复；2.发生ALF/SALF或致死性事件；3.演变为慢性DILI或延迟恢复。推荐意见15：急性AR-DILI患者，可用海氏法则预测并识别具有重症化倾向发生ALF风险的患者。急性损伤后6个月仍未恢复及胆汁淤积型患者，损伤慢性化或延迟恢复的风险增加(3,B)推荐意见16：应坚持随访至急性AR-DILI恢复正常，或达到相应的临床结局，如转化为慢性、发生急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等(4,C)七、抗风湿药物导致的肝炎病毒再激活推荐意见17：建议所有计划接受糖皮质激素、免疫抑制剂、抗TNF等具有使HBV再激活风险的药物的风湿病患者，治疗前常规筛查HBsAg和抗-HBc，任意一项阳性，则需进一步检测HBV-DNA(1,A)推荐意见18：具有HBV再激活中、高风险者、无法监测的低风险者，需在接受具有HBV再激活风险的抗风湿病药物治疗前，预防性抗病毒治疗。低风险者无须常规预防性抗病毒治疗，治疗期间应以每1~3个月的频率监测，监测中出现HBV再激活征象时，立即予抗病毒治疗(2,A)。预防性或治疗性乙型肝炎抗病毒治疗可选择恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦中的任意一种药物(1,A)推荐意见19：免疫抑制剂等具有HBV再激活风险的药物治疗结束后，患者应继续接受抗病毒治疗6~12个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行，停药后应随访12个月，随访频率为1~3个月，每次随访进行HBV-DNA和肝脏生化指标的监测(4,C)。八、AR-DILI的治疗AR-DILI的治疗目标：(1)促进肝损伤尽早恢复，减少对原发风湿病治疗的影响；(2)防止肝损伤的重症化或慢性化，避免ALF或慢性DILI甚至肝硬化等终点事件的发生，降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险。推荐意见20：一旦发生AR-DILI，应及时停用可疑药物。临床中停药细则可参考美国食品药品监督管理局制订的药物临床试验中的停药标准(4,A)推荐意见21：糖皮质激素可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的AR-DILI的治疗如药物超敏反应综合征、DI-ALH等(3,B)。不建议其作为AR-DILI的常规治疗手段(4,C)推荐意见22：推荐异甘草酸镁和双环醇用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型AR-DILI(1,A)推荐意见23：以ALT和/或AST升高为主的轻、中度肝细