中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）

中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）前言噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一类由遗传、感染、肿瘤、自身免疫性疾病等多种诱因引发，以过度活化、失控增殖的淋巴细胞及组织细胞大量吞噬自身血细胞为核心病理特征的致命性过度炎症反应综合征。该病起病急骤、病情进展迅猛、病死率极高，早期识别、精准分型、尽早启动规范治疗是改善患者预后的关键。为进一步统一国内HLH临床诊疗标准，规范成人及儿童HLH筛查、诊断、分层治疗、疗效评估及长期随访流程，结合近年来国内外HLH基础研究、临床试验最新进展，依托《HLH-2004诊疗方案》，中华医学会儿科学分会血液学组、中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组联合修订本指南，适用于全国各级医院血液科、重症医学科、儿科、感染科、风湿免疫科临床医师临床诊疗工作。一、疾病分型与流行病学特征（一）临床分型按照发病机制、发病年龄、遗传背景，将HLH分为两大类，临床诊疗方案差异显著：原发性HLH（遗传性HLH）：存在明确基因缺陷，导致细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）脱颗粒功能障碍，无法清除感染及异常抗原，持续触发炎症风暴。包含家族性HLH（FHL）、免疫缺陷综合征相关HLH（Chediak-Higashi综合征、格里塞利综合征等），多见于婴幼儿及儿童，极少数青春期隐匿起病。继发性HLH（获得性HLH）：无先天基因缺陷，由后天诱因触发免疫紊乱所致，成人及年长儿童高发，国内临床占比超90%，分为3个亚型：

感染相关HLH（IA-HLH）：EB病毒感染为首要诱因，其次为巨细胞病毒、疱疹病毒、细菌、真菌、寄生虫感染；肿瘤相关HLH（MA-HLH）：淋巴瘤最常见，其次为白血病、实体肿瘤；自身免疫病相关HLH（AA-HLH）：系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病、血管炎等自身免疫性疾病活动期诱发，也被称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。（二）流行病学特点儿童原发性HLH年发病率约1/50000，起病高峰年龄1岁以内；成人以继发性HLH为主，无明确流行病学统计数据，重症监护室危重患者隐性发病率较高；未经规范治疗的活动性HLH，总体病死率＞90%，及时规范治疗后总体生存率提升至60%~75%。二、发病机制核心要点核心发病通路：细胞毒性免疫细胞杀伤功能缺陷→抗原无法清除→T淋巴细胞、巨噬细胞持续异常活化→大量释放干扰素-γ、肿瘤坏死因子、白介素-6等炎症因子→细胞因子风暴→全身多脏器损伤、凝血功能障碍、骨髓造血衰竭、组织细胞噬血现象。原发性HLH为先天免疫功能缺陷，终身存在发病风险；继发性HLH为一过性免疫失控，去除诱因联合免疫抑制治疗后，免疫功能可恢复正常。三、临床表现（一）典型全身症状持续高热：体温＞38.5℃，抗生素规范治疗无效，热型无规律；肝脾进行性肿大：脾脏肿大最为显著，可伴随肝功能损伤、黄疸；出血倾向：皮肤瘀斑、牙龈出血、消化道出血，严重者颅内出血；中枢神经系统症状：头痛、呕吐、嗜睡、抽搐、意识障碍、脑膜刺激征阳性。（二）脏器受累表现血液系统：全血细胞进行性减少，贫血、血小板减少最为突出；肝脏：转氨酶显著升高、高胆红素血症、低白蛋白血症；凝血系统：纤维蛋白原显著降低，D-二聚体持续升高，弥散性血管内凝血高发；肺部：间质性肺炎、胸腔积液、急性呼吸窘迫综合征；心脏：心肌损伤、心包积液、心力衰竭。四、实验室检查指标（一）必查基础检验项目血常规：两系及以上血细胞减少，血小板下降出现最早、下降幅度最明显；生化：血清铁蛋白（SF）显著升高，甘油三酯（TG）升高，低密度脂蛋白降低；凝血功能：纤维蛋白原（FIB）＜1.5g/L，D-二聚体明显升高；肝功能：ALT、AST、总胆红素进行性升高；骨髓穿刺涂片：可见噬血细胞（组织细胞吞噬红细胞、血小板、白细胞及造血前体细胞）。（二）特异性免疫及功能检测NK细胞活性：显著降低或完全缺失，原发性HLH降低程度更重；可溶性CD25（sCD25）：＞2400U/mL，反映T细胞活化水平，特异性最高；细胞因子检测：IFN-γ、IL-6、IL-10显著升高，呈现特征性细胞因子谱；基因检测：UNC13D、STX11、STXBP2等原发性HLH致病基因测序，鉴别遗传型与获得性HLH。五、诊断标准（2022版更新诊断标准，替代旧版HLH-2004）（一）确诊HLH需满足以下2条标准之一标准1：基因诊断确诊（满足即可直接确诊）检出HLH致病性基因突变，直接诊断原发性噬血细胞综合征，无需结合临床指标。标准2：临床及实验室指标诊断（满足8项指标中≥5项即可确诊）发热：体温≥38.5℃，持续≥7天；脾大：影像学或查体证实脾脏肿大；血细胞减少（外周血两系及以上减少）：血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×10⁹/L，中性粒细胞＜1.0×10⁹/L；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：空腹TG≥3.0mmol/L，FIB≤1.5g/L；骨髓、脾脏、淋巴结病理可见噬血细胞，无恶性肿瘤细胞浸润；NK细胞活性降低或完全缺失；血清铁蛋白≥500μg/L；可溶性CD25≥2400U/mL。（二）2022版重要更新要点取消旧版发热7天硬性时限，危重患者短时间高热伴多指标异常可早期临床拟诊，提前启动抢救治疗；明确sCD25为成人HLH首选早期筛查指标，敏感度优于铁蛋白；区分巨噬细胞活化综合征（MAS）诊断阈值：风湿免疫病继发HLH，铁蛋白＞10000μg/L即可高度提示MAS。（三）鉴别诊断需与脓毒症、重症肺炎、恶性淋巴瘤、再生障碍性贫血、嗜血细胞性白血病、重症肝炎进行鉴别，核心鉴别点：脓毒症NK细胞活性正常、sCD25无显著升高；淋巴瘤可发现克隆性肿瘤细胞。六、分层治疗策略（核心诊疗方案）遵循分层治疗、去除诱因、抑制炎症风暴、控制原发病、支持对症治疗四大原则，分为诱导缓解治疗、巩固治疗、维持治疗、造血干细胞移植四层方案，区分儿童与成人用药剂量差异。（一）一般支持治疗（所有患者通用）抗感染治疗：覆盖细菌、病毒、真菌，EB病毒阳性患者尽早使用更昔洛韦；血制品输注：血小板、红细胞、血浆补充凝血因子，纠正出血及贫血；脏器支持：呼吸衰竭机械通气、肝肾功能保护、液体管理；禁用：粒细胞刺激因子，避免进一步激活免疫细胞加重炎症风暴。（二）一线诱导缓解治疗（HLH-2004改良方案，2022版首选）适用人群：所有初治活动性HLH患者，疗程8周地塞米松：相比泼尼松，穿透血脑屏障能力更强，兼顾中枢HLH治疗；依托泊苷（VP-16）：抑制活化巨噬细胞及T细胞，为治疗HLH核心药物，不可随意减量；鞘内注射甲氨蝶呤+地塞米松：针对合并中枢神经系统受累患者。（三）二线挽救治疗（一线治疗无效/复发患者）一线治疗2周临床症状无缓解、炎症指标持续升高，立即启动二线方案：靶向治疗：抗CD20单抗（利妥昔单抗）用于EB病毒相关HLH；炎症因子靶向药：托珠单抗（抗IL-6受体）用于难治性MAS及细胞因子风暴；挽救化疗方案：DEP方案（脂质体多柔比星+依托泊苷+甲泼尼龙）为成人难治HLH首选二线方案。（四）造血干细胞移植（HSCT）指征唯一根治原发性HLH的手段，同时适用于复发难治继发性HLH：绝对指征：所有基因确诊原发性HLH患者，无论是否缓解，均需尽早行异基因造血干细胞移植；相对指征：继发性HLH两次及以上复发、一线二线治疗难以缓解、持续中枢神经系统受累患者。（五）不同亚型HLH个体化治疗方案EB病毒相关HLH：一线化疗+利妥昔单抗清除EB病毒感染B细胞，尽早控制病毒源；淋巴瘤相关HLH：以淋巴瘤规范化化疗为主，同步联合HLH免疫抑制治疗；自身免疫病相关MAS：首选大剂量激素+托珠单抗，轻症无需加用依托泊苷；老年HLH（＞65岁）：降低依托泊苷剂量，加强支持治疗，避免过度化疗导致脏器衰竭。七、疗效评估标准（2022版统一标准）（一）完全缓解（CR）所有临床症状消失，血常规、肝功能、甘油三酯、纤维蛋白原恢复正常，铁蛋白、sCD25降至正常范围，骨髓无噬血细胞。（二）部分缓解（PR）临床症状明显改善，血细胞指标、炎症指标下降≥50%，无需升级挽救治疗。（三）疾病活动/无效症状无改善甚至加重，核心实验室指标下降＜50%，需立即更换二线方案。八、随访管理诱导治疗期：每周复查血常规、生化、凝血、铁蛋白，每2周复查sCD25；巩固维持期：每1个月复查一次，持续6个月；移植后患者：长期随访免疫功能、嵌合率，终身监测复发风险；原发性HLH患者直系亲属：建议完善基因筛查，指导优生优育。九、临床诊疗流程图（精简版）高危患者筛查（持续高热+全血细胞减少）→完善HLH全套实验室指标→基因检测分型→拟诊/确诊HLH→立即启动一线DEX+VP-16方案→2周疗效评估→缓解：进入巩固治疗，原发HLH择期移植；未缓解：更换二线挽救方案→病情稳定后长期规律随访十、临床热点与专家共识补充说明成人HLH切勿照搬儿童方案：成人耐受性差，需个体化下调化疗药物剂量，重视基础疾病管理；不建议常规使用丙种球蛋白单药治疗HLH，仅可作为辅助支持手段；早期识别是降低病死率关键：对于不明原因重症高热、多系血细胞减少危重患