中国强直性脊柱炎诊疗指南

中国强直性脊柱炎诊疗指南一、疾病定义与流行病学强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）是一种主要累及中轴骨骼的慢性炎症性自身免疫病，属于血清阴性脊柱关节病（SpA）的原型亚型，以骶髂关节炎为标志性病变，随疾病进展可自下而上累及腰椎、胸椎、颈椎，最终导致脊柱强直、骨性融合；病变也可累及外周关节、眼、心脏、肺脏等关节外组织器官。我国AS患病率约为0.2%~0.3%，发病高峰年龄为15~35岁，40岁以后发病者不足5%，男女发病比例约为2~3:1，男性患者病情进展更快，更易出现脊柱强直融合，女性患者多表现为轻型、隐匿性病程，常以中轴关节不适为主要表现，结构性进展较慢。AS具有明确的遗传易感性，人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）与AS发病高度相关，我国AS患者HLA-B27阳性率约为90%~95%，HLA-B27阳性人群AS发病风险是阴性人群的100~200倍，但仅约5%~10%的HLA-B27阳性者会发病，提示环境、感染等因素参与发病过程。二、临床表现（一）核心临床表现1.炎症性腰背痛：是AS最具特征性的早期表现，与机械性腰背痛有明确区别，符合以下5项中≥4项即可判定：①发病年龄<40岁；②隐匿起病；③活动后症状改善；④休息后症状无缓解；⑤夜间痛（醒后疼痛明显）。我国门诊初诊AS患者从出现症状到明确诊断的平均延迟时间达5~10年，核心原因是对炎症性腰背痛的识别不足，多数患者被误诊为腰椎间盘突出、腰肌劳损。2.晨僵：晨起时腰部僵硬感明显，活动后可逐渐缓解，严重者可持续数小时。（二）关节病变表现1.骶髂关节病变：90%以上的AS患者最早出现骶髂关节受累，表现为下腰部、臀部深部疼痛，可放射至腹股沟，久坐、久卧后加重，活动后减轻，病变晚期可出现骶髂关节骨性强直，疼痛反而减轻。2.脊柱病变：随病变上行累及脊柱，患者逐渐出现腰背部活动受限，表现为弯腰、转身、后仰困难，晚期出现脊柱骨性强直，表现为驼背畸形、颈椎活动受限，严重者平视范围仅局限于足下，轻微外伤即可导致脊柱骨折，骨折后可压迫脊髓导致截瘫。3.外周关节病变：约30%~50%的AS患者可出现外周关节受累，以髋关节、膝关节、肩关节等下肢大关节受累多见，多为非对称性、寡关节受累，髋关节受累是AS预后不良的独立危险因素，约30%的髋关节受累患者会进展为关节间隙狭窄、骨性强直，需要行髋关节置换术。（三）关节外表现1.急性前葡萄膜炎：是AS最常见的关节外表现，发生率约20%~30%，多为单侧急性发作，表现为眼痛、畏光、流泪、视物模糊，病程约4~8周，可反复发作，部分患者可遗留视力损害。2.心血管病变：发生率约1%~10%，主要表现为主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全、传导系统异常（房室传导阻滞、束支传导阻滞），严重者需要植入心脏起搏器。3.肺部病变：晚期AS可出现肺上叶纤维化，表现为咳嗽、咳痰、活动后气促，发生率约1%~4%，部分患者可合并空洞形成，易误诊为肺结核。4.骨质疏松：AS患者骨质疏松发生率约50%~70%，显著高于普通人群，与炎症活动、脊柱活动受限、维生素D代谢异常相关，显著增加骨折风险。三、辅助检查（一）实验室检查1.遗传标志物：HLA-B27检测是AS诊断的重要辅助指标，AS诊断不依赖HLA-B27，但HLA-B27阴性的不典型炎症性腰背痛患者，发病概率显著降低。2.炎症标志物：活动期AS患者可出现红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）升高，ESR升高见于约50%~70%的活动期患者，CRP升高的敏感性约为70%~80%，约15%~20%的AS患者即使处于临床活动期，ESR、CRP仍可在正常范围，因此炎症标志物正常不能排除AS诊断。3.常规检查：血常规可出现轻度血小板升高，严重活动期可出现轻度贫血，肝肾功能主要用于基线评估及用药监测，类风湿因子、抗核抗体多为阴性。（二）影像学检查影像学检查是AS诊断、病情评估、预后判断的核心依据。1.X线片：是AS筛查、诊断的基础检查，骶髂关节X线分级为：0级：正常；Ⅰ级：可疑骶髂关节炎；Ⅱ级：轻度异常，可见局限性侵蚀、硬化，关节间隙无改变；Ⅲ级：明显异常，存在侵蚀、硬化，关节间隙增宽或狭窄，部分强直；Ⅳ级：严重异常，完全性关节强直。AS诊断的影像学核心依据是≥Ⅱ级的双侧骶髂关节炎，或≥Ⅲ级的单侧骶髂关节炎。X线片对早期骶髂关节炎（Ⅰ级以下）敏感度低，因此临床怀疑AS但X线正常者，需要进一步行MRI或CT检查。脊柱X线可观察到椎体方形变、韧带钙化、脊柱竹节样变等典型晚期表现。2.CT：对骶髂关节骨质侵蚀、硬化的显示优于X线，敏感度高于X线，对于X线可疑病变者可选择CT检查，但CT难以显示骨髓水肿等活动性炎症病变。3.MRI：可同时显示结构病变和活动性炎症（骨髓水肿、骨炎、滑膜炎、附着点炎），是早期AS诊断的核心手段，对于炎症性腰背痛、HLA-B27阳性、X线正常的患者，骶髂MRI发现明确骨髓水肿，即可支持中轴型SpA（含早期AS）的诊断，同时MRI可用于评估疾病活动度，指导治疗方案调整。四、诊断标准目前临床上采用2009年国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）发布的中轴型脊柱关节病分类标准，适用于AS的诊断：对于年龄<45岁、腰背痛≥3个月的患者，符合以下任一条件即可诊断：1.影像学提示骶髂关节炎（MRI显示活动性炎症，明确提示与SpA相关的骶髂关节炎；或X线显示≥Ⅱ级骶髂关节炎）+≥1个SpA临床特征；2.HLA-B27阳性+≥2个其他SpA临床特征。其中SpA临床特征包括：①炎症性腰背痛；②骶髂关节炎相关的臀部疼痛；③关节炎；④附着点炎（足跟痛）；⑤急性前葡萄膜炎；⑥指（趾）炎；⑦银屑病；⑧克罗恩病/溃疡性结肠炎；⑨对非甾体抗炎药治疗反应好；⑩SpA家族史；⑪HLA-B27阳性；⑫CRP升高。临床分型：①放射学阴性中轴型SpA（nr-axSpA）：符合诊断标准但无X线可检测到的骶髂关节炎改变，是AS的早期阶段；②放射学阳性中轴型SpA，即临床通常定义的强直性脊柱炎，存在≥Ⅱ级的双侧骶髂关节炎或≥Ⅲ级的单侧骶髂关节炎。五、病情评估AS治疗的目标是控制炎症、缓解症状、防止结构进展、保护关节功能、改善生活质量，因此治疗全程需要规律进行病情评估：1.疾病活动度评估：常用ASAS疾病活动度评分（ASDAS），ASDAS<1.3分提示疾病inactive（缓解），1.3≤ASDAS<2.1分提示疾病低活动度，2.1≤ASDAS<3.5分提示疾病高活动度，ASDAS≥3.5分提示疾病极高度活动；也可采用BathAS疾病活动指数（BASDAI），BASDAI≥4分提示疾病活动，需要调整治疗方案。2.功能评估：采用BathAS功能指数（BASFI），评分越高提示功能受限越严重。3.结构损伤评估：每1~2年复查脊柱、骶髂关节X线，评估是否出现新的骨赘形成、脊柱融合、关节间隙狭窄等结构进展，对于接受生物制剂治疗的活动期患者，可每6~12个月复查骶髂MRI评估炎症活动情况。4.关节外病变评估：常规询问眼部、心血管、肺部症状，对于存在眼部症状者及时转诊眼科，对于晚期患者常规行胸部X线或CT检查排查肺纤维化，定期监测骨密度排查骨质疏松。六、治疗方案（一）一般治疗一般治疗是AS全程管理的基础，贯穿疾病始终：1.患者教育：使患者充分了解疾病慢性进展性特点，坚持规律治疗和功能锻炼的重要性，戒烟是明确可以改善AS预后的生活方式干预措施，吸烟会显著增加AS疾病活动度、降低药物疗效、加快结构进展，因此所有患者均需严格戒烟。2.功能锻炼：推荐每日进行规律的脊柱伸展运动、深呼吸运动，选择游泳、瑜伽、慢跑等不负重或低负重运动，避免久坐久卧，维持脊柱生理曲度和关节活动度，避免剧烈冲撞运动，降低骨折风险。3.姿势护理：日常保持挺胸收腹抬头的正确姿势，睡眠选择硬板床、低枕，避免长时间弯腰负重，对于已经出现驼背畸形的患者，每日可进行俯卧训练改善姿势。（二）药物治疗1.非甾体抗炎药（NSAIDs）：是AS治疗的一线首选用药，可快速缓解炎症性腰背痛、晨僵、关节肿痛，可降低AS炎症活动度，长期规律使用可延缓结构进展。常用药物包括塞来昔布（200mg每日1~2次口服）、双氯芬酸钠（75mg每日1~2次口服）、布洛芬（400~800mg每日3~4次口服）、美洛昔康（15mg每日1次口服）等。用药原则：对于活动期AS患者，建议足量足疗程使用，无禁忌证者持续用药至疾病达到缓解，避免仅间断按需使用；用药期间需要监测不良反应，常见不良反应包括胃肠道黏膜损伤、肝肾功能异常、心血管不良事件，对于有胃肠道溃疡病史、高龄患者，可选择选择性COX-2抑制剂，联合质子泵抑制剂保护胃黏膜，对于严重心功能不全、活动性消化道出血、严重肝肾功能不全者禁用NSAIDs。我国AS患者对NSAIDs治疗的应答率约为70%~80%，足量使用2~4周后症状无缓解、炎症标志物仍升高者，判定为NSAIDs抵抗，需要启动后续治疗。2.改善病情抗风湿药（DMARDs）：（1）柳氮磺吡啶：适用于合并外周关节炎的AS患者，对于中轴型AS疗效不明确，推荐剂量为每日2~3g，分2~3次口服，起始剂量可逐渐递增，以降低胃肠道不良反应，用药期间需要监测血常规、肝肾功能，对磺胺类药物过敏者禁用。（2）甲氨蝶呤：对于NSAIDs、柳氮磺吡啶治疗无效，合并外周关节炎的患者可使用，推荐剂量为每周10~15mg，可逐渐递增至每周20~25mg，用药期间需要补充叶酸，监测肝肾功能、血常规。（3）来氟米特：适用于合并外周关节受累的AS患者，推荐剂量为每日10~20mg口服，用药期间监测肝功能。3.生物制剂：是目前AS治疗中疗效最明确的靶向药物，适用于：①NSAIDs治疗抵抗（足量使用2~4周无效）的高活动度AS患者；②合并明显关节外病变（急性前葡萄膜炎、炎症性肠病）的患者；③早期高活动度、存在预后不良因素（HLA-B27阳性、CRP持续升高、MRI提示明显骨髓水肿、髋关节受累）的患者。目前国内获批用于AS治疗的生物制剂主要包括两类：（1）肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂：是国内应用时间最长、循证证据最充分的药物，包括依那西普（25mg每周2次皮下注射，或50mg每周1次皮下注射）、英夫利昔单抗（5mg/kg，第0、2、6周给药，之后每6~8周1次静脉输注）、阿达木单抗（40mg每2周1次皮下注射）、戈利木单抗（50mg每月1次皮下注射）等。TNF-α抑制剂治疗AS的应答率约为70%~80%，可有效缓解炎症、改善功能，长期使用可延缓脊柱结构进展。（2）白细胞介素-17（IL-17A）抑制剂：是近年获批的新型靶向药物，包括司库奇尤单抗（150mg，第0、1、2、3、4周每周1次皮下注射，之后每4周1次给药）、依奇珠单抗（80mg每2周1次皮下注射，负荷剂量后维持治疗）。IL-17A抑制剂对于AS的疗效与TNF-α抑制剂相当，对于合并银屑病的AS患者更具优势。生物制剂用药前需要常规筛查结核、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、活动性感染，潜伏结核患者需要预防性抗结核治疗后再启动生物制剂治疗，HBsAg阳性患者需要抗病毒治疗全程监测病毒载量。用药期间每3~6个月监测血常规、肝肾功能、炎症标志物评估疗效。4.糖皮质激素：不推荐全身长期使用糖皮质激素，对于急性前葡萄膜炎需要局部使用糖皮质激素滴眼液，严重外周关节炎、肌腱端炎可以行关节腔/局部糖皮质激素注射，反复发作者可短期全身小剂量使用糖皮质激素。5.靶向合成DMARDs：JAK抑制剂（托法替布、乌帕替尼）已被获批用于活动性AS，对于生物制剂治疗失败或不耐受的患者可选用，目前循证证据显示其可有效改善AS疾病活动度，用药期间需要监测血脂、感染风险。（三）外科治疗外科治疗用于AS晚期出现结构损伤、严重影响生活质量的患者：1.全髋关节置换术：是髋关节受累进展为骨性强直、疼痛明显、功能严重受限患者的首选治疗，可有效改善关节功能、缓解疼痛，术后10年假体生存率约为90%以上，显著改善患者生活质量。2.脊柱矫形术：对于严重驼背畸形、平视功能严重受限、合并脊柱骨折脱位压迫脊髓的患者，可选择脊柱截骨矫形术，改善外观、解除神经压迫，手术风险较高，需要严格把握适应证。3.脊柱骨折内固定术：AS患者脊柱强直后骨质强度下降，轻微外伤即可导致骨折，一旦确诊需要及时行内固定手术治疗，避免神经损伤。七、预后判断AS是慢性进展性疾病，不同患者预后差异较大，存在以下因素提示预后不良：①发病年龄较小（<16岁的幼年型AS）；②持续疾病活动度高，CRP持续升高；③髋关节受累；④MRI提示骶髂关节广泛骨髓水肿；⑤早期出现韧带骨赘、结构进展；⑥合并吸烟；⑦合并眼炎、心血管受累等关节外病变。早期诊断、规范治疗、规律功能锻炼