中国多发性硬化诊治指南2025版

中国多发性硬化诊治指南2025版一、概述多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为核心特征的自身免疫性疾病，好发于18~45岁青壮年，女性发病率为男性的1.5~2倍。我国现有MS患者约3~5万，发病率呈逐年上升趋势，年发病率从2000年的0.2/10万上升至2020年的1.98/10万。MS具有显著的时间多发性与空间多发性，临床缓解-复发的病程特点及多中枢病灶受累，可导致不可逆神经功能损伤，是青壮年非创伤性神经致残的首要原因之一。本指南基于近年国际MS诊疗进展，结合中国人群流行病学、遗传学及临床实践数据，针对MS诊断、鉴别诊断、治疗及随访管理提出规范推荐，适用于各级医疗机构神经科、风湿免疫科等相关临床医师。二、诊断（一）临床表现MS核心临床表现为时间多发（不同时间出现≥2次CNS脱髓鞘事件）、空间多发（不同部位的CNS病灶，累及视神经、脊髓、脑室旁、幕下、皮层等）：1.视神经炎（ON）：约50%患者首发症状为急性或亚急性单侧视力下降，伴眼球转动痛，色觉障碍重于视力下降，大部分患者发病4~8周视力部分恢复，15%~20%患者会遗留持续性视力损害。我国ON合并MS患者中，视神经受累约占42%，双侧同时受累比例低于视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。2.急性横贯性脊髓炎（ATM）：表现为迅速进展的截瘫/四肢瘫、感觉障碍平面、二便功能障碍，完全横贯性损害比例低于NMOSD，约30%患者脊髓受累节段长度<3个椎体节段。3.脑干/颅神经受累：可出现核间性眼肌麻痹、复视、构音障碍、共济失调、三叉神经痛、面部感觉减退等，60%复发型MS患者可出现脑干病灶相关症状。4.大脑半球受累：表现为偏瘫、偏身感觉障碍、失语、认知下降、精神情绪异常，近15%患者以认知功能减退为首发表现。5.发作性症状：如Lhermitte征、Uhthoff现象（体温升高后症状一过性加重）、痛性痉挛，是MS相对特征性表现，分别见于约20%、40%、10%的患者。（二）辅助检查1.头颅及脊髓核磁共振（MRI）MRI是诊断MS最重要的影像学依据，推荐对疑似患者常规行头颅3.0TMRI平扫+增强，脊髓MRI覆盖全颈胸段。我国MS患者典型影像学特征：空间多发证据：脑室旁近侧脑室卵圆形病灶（Dawson手指征）、皮质/皮层下病灶、幕下（脑干、小脑）病灶、脊髓病灶；其中约68%的复发缓解型MS（RRMS）患者可见典型脑室旁病灶，我国患者脊髓病灶以颈髓受累多见，约72%病灶长度<3个椎体节段，多偏心分布，累及白质为主。增强影像学：活动期病灶可见不均匀或环形强化，静止期为非强化T2高信号、T1低信号黑洞病灶，黑洞病灶比例与神经功能残疾进展正相关。中央静脉征：MS病灶中心可见条状低信号静脉影，诊断MS特异性可达92%，可用于与其他脱髓鞘疾病鉴别。2.脑脊液（CSF）检查所有疑似MS患者均需行腰穿检查：寡克隆区带（OCB）：我国RRMS患者CSF-OCB阳性率约50%~60%，低于欧美人群的85%~90%；OCB阴性不能排除MS诊断，需要结合临床、影像综合判断。鞘内IgG合成：IgG指数>0.7提示鞘内合成，辅助诊断价值仅次于OCB。细胞及生化：MS患者脑脊液白细胞数通常<50×10^6/L，蛋白多正常或轻度升高，若白细胞>50×10^6/L、蛋白>1g/L需要警惕其他疾病（如NMOSD、中枢神经系统血管炎、感染性疾病）。3.血清自身抗体检测所有疑似脱髓鞘疾病患者均需检测血清抗水通道蛋白4（AQP4）-IgG、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）-IgG，用于鉴别诊断：我国MS患者抗AQP4-IgG阳性率<2%，抗MOG-IgG阳性率约3%~5%，抗体阳性者需重新分类为NMOSD或MOG相关性疾病（MOGAD）。同时建议筛查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体等，排除系统性自身免疫病相关脱髓鞘。4.视觉诱发电位（VEP）对于无临床视神经炎病史的疑似患者，VEP可发现亚临床视神经病灶，表现为P100潜伏期延长，波幅正常或轻度降低，辅助支持空间多发诊断。5.光学相干断层扫描（OCT）可检测视网膜神经纤维层（RNFL）厚度，MS患者RNFL厚度较健康人降低约10%~15%，无临床ON患者也可出现亚临床变薄，可用于疾病进展监测及鉴别诊断。（三）诊断标准本指南推荐采用2017年McDonald诊断标准，结合中国人群数据调整如下：满足时间多发、空间多发，排除其他相似疾病后即可诊断MS，具体：1.临床孤立综合征（CIS）：首次发生的临床脱髓鞘事件，不符合时间多发，若满足空间多发（MRI满足以下4个病灶区域中≥2个：脑室旁、皮质/近皮质、幕下、脊髓），且CSF-OCB阳性，可确诊为MS；若空间多发不满足，或OCB阴性，需随访观察。2.时间多发判定：①首次临床事件后，不同时间出现新发临床事件；②MRI随访中，首次扫描后至少3个月出现新发T2病灶或gadolinium强化病灶，即可判定时间多发。3.空间多发判定：在脑室旁、皮质/近皮质、幕下、脊髓4个典型区域中，≥2个区域存在典型脱髓鞘病灶即可判定。（四）临床分型1.复发缓解型MS（RRMS）：约85%中国患者初诊为RRMS，表现为疾病发作期（急性/亚急性神经功能缺损），发作后部分或完全缓解，复发间期病情稳定，无明显进展。2.继发进展型MS（SPMS）：RRMS患者发病后，约50%在10年内、80%在20年内进展为SPMS，表现为疾病进行性加重，不再有明确的复发缓解，残疾持续进展。3.原发进展型MS（PPMS）：约5%~10%中国患者为PPMS，疾病从首发开始即持续进展，无明确复发缓解，多以进行性脊髓病起病，男性比例略高，残疾进展更快，中位发病年龄约40岁。4.进展复发型MS（PRMS）：罕见，仅约2%，疾病基础为持续进展，同时叠加急性复发。三、鉴别诊断MS需与多种中枢神经系统疾病鉴别，核心鉴别要点如下：1.视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：是最需要鉴别的疾病，NMOSD患者多为急性起病，视神经炎多双侧同时或相继受累，视力损害更重，脊髓多为长节段横贯性损害（≥3个椎体节段），可合并延髓最后区综合征、极后区病灶、下丘脑病灶，血清抗AQP4-IgG阳性，CSF-OCB阳性率低，预后差于MS，治疗方案差异显著。2.MOG相关性疾病（MOGAD）：儿童及青年多见，多表现为双侧视神经炎、多部位长节段脊髓炎、脑干脑炎，头颅MRI多为皮层下/脑白质大片病灶，血清抗MOG-IgG阳性，大部分预后良好，部分对MS疾病修正治疗（DMT）反应差。3.急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：多儿童青少年起病，病前1~2周多有感染或疫苗接种史，急性起病，多灶性脑损伤，伴发热、意识障碍、癫痫发作，多为单相病程，MRI病灶多为双侧弥漫性大病灶，累及灰白质，极少累及脑室旁，复发者不足10%。4.中枢神经系统血管炎：可表现为多灶性中枢病灶，复发缓解病程，多伴头痛、发热、全身系统性症状，脑脊液白细胞及蛋白升高更明显，MRI可见病灶沿血管分布，增强呈条片状强化，血管造影可见多发狭窄/扩张，活检可明确诊断。5.多发性腔隙性脑梗死/脑小血管病：中老年起病，多有高血压、糖尿病、高血脂等脑血管病危险因素，病灶多位于基底节区、丘脑，多为圆形腔隙灶，无MS典型脑室旁Dawson手指征，无时间空间多发病程。6.脊髓型颈椎病：表现为渐进性脊髓病，影像学可见颈椎间盘突出、椎管狭窄，无脱髓鞘病灶特征性改变，头颅无MS典型病灶。7.莱姆病：有疫区暴露史，多有皮肤游走性红斑，血清伯氏疏螺旋体抗体阳性，抗感染治疗有效。8.系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）相关中枢脱髓鞘：多有系统性症状，如脱发、皮疹、口腔溃疡、口干眼干，自身抗体阳性，脱髓鞘病灶多伴随系统性疾病活动，多合并其他脏器受累。四、治疗MS治疗分为急性期治疗、疾病修正治疗（DMT）、对症治疗三部分，核心目标为控制复发、延缓残疾进展、改善生活质量。（一）急性期治疗适用于急性复发导致神经功能缺损的患者，推荐方案：1.大剂量甲泼尼龙冲击治疗：首选方案，剂量为1g/d，静脉滴注，连用3~5天，后续改为口服泼尼松逐渐减量，总疗程4~6周。若症状严重，可延长至3~5g冲击3~5天。糖皮质激素冲击可缩短急性期病程，促进神经功能恢复，不影响长期残疾结局。注意事项：合并严重感染、严重高血压、糖尿病、活动性消化道溃疡者禁忌，冲击期间监测血糖、血压、电解质，保护胃黏膜。我国患者建议避免长期大剂量激素使用，减少骨质疏松、股骨头坏死等不良反应。2.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：推荐用于不能耐受激素冲击的患者，如妊娠、合并严重感染，剂量为0.4g/kg/d，连用3~5天，后续可根据病情每月维持1次，连用3~6个月。对于妊娠合并MS复发，IVIG为首选方案。3.血浆置换（PE）：推荐用于激素冲击无效的严重急性复发患者，如横贯性脊髓炎导致完全截瘫、严重视神经炎导致视力仅光感，方案为隔日1次，连用3~5次，起效快，约50%~60%难治性复发患者可获得症状改善。（二）疾病修正治疗（DMT）DMT是MS长期治疗的核心，所有活动性MS（即1年内有复发、或MRI发现新发病灶）患者均应尽早启动DMT，尽早治疗可显著降低年复发率、延缓残疾进展。DMT按疗效强度分为中等强度DMT和高强度DMT：1.启动时机：①确诊RRMS患者，只要无禁忌证，均应立即启动DMT；②临床孤立综合征（CIS）患者，满足空间多发、OCB阳性，属于高危进展为MS，推荐尽早启动DMT；③SPMS患者，近2年仍有复发、或MRI提示活动病灶，推荐启动DMT；无活动证据的SPMS可根据患者年龄、残疾程度权衡选择。2.分层治疗推荐（结合中国人群医保及药物可及性）：中等强度DMT：适用于低疾病活动度MS患者（年复发<1次，EDSS评分<3分，MRI无明显新增病灶）：①特立氟胺：14mg口服，每日1次，不良反应轻微，主要为轻度转氨酶升高、脱发、白细胞轻度减少，我国获批适应症为RRMS，长期安全性好，年复发率降低约30%~35%，为我国指南推荐一线中等强度DMT。②干扰素β-1a：推荐剂量为30μg，肌肉注射，每周1次；或44μg皮下注射，每周3次，不良反应为流感样症状、注射部位反应，年复发率降低约30%，适合年轻无生育计划患者。高强度DMT：适用于高疾病活动度MS患者（满足以下任意一项：1年内复发≥2次、EDSS评分≥3分、MRI存在≥1个gadolinium强化病灶、多个新发T2病灶）：①奥瑞珠单抗：人源化抗CD20单克隆抗体，推荐剂量为600mg静脉滴注，每6个月1次，可降低RRMS年复发率约50%，降低SPMS残疾进展风险约25%，是目前高活动度MS一线推荐，我国已获批RRMS适应症，不良反应主要为输注反应，多为轻中度，预处理可降低发生率。②芬戈莫德：0.5mg口服，每日1次，可降低RRMS年复发率约50%，不良反应为心率减慢、淋巴细胞减少、增加感染风险，用药前需监测心率，适合不能耐受静脉输注的患者。③阿仑单抗、那他珠单抗：目前我国尚未获批，仅用于其他DMT无效的高活动度患者，使用中需要监测进行性多灶性白质脑病（PML）。3.特殊人群DMT推荐：妊娠与生育：MS不影响女性生育能力，妊娠期间复发率降低约30%，产后3~6个月复发风险升高。有生育计划的女性患者，建议妊娠前3~6个月停用致畸风险高的DMT（如芬戈莫德、特立氟胺，特立氟胺需进行药物洗脱），换用对妊娠安全的DMT，目前中国获批可用于妊娠的DMT为奥瑞珠单抗（需充分获益风险评估后使用），妊娠期间复发推荐IVIG或激素治疗；不建议活动性MS患者妊娠，建议病情稳定6个月以上再备孕。儿童MS：发病年龄<18岁的MS，我国目前获批用于儿童MS的DMT为特立氟胺（10岁以上）、芬戈莫德（6岁以上），高活动度患者可选择奥瑞珠单抗，需严格评估生长发育及感染风险。PPMS：目前仅奥瑞珠单抗获批用于PPMS，可延缓残疾进展，推荐尽早启动治疗。4.DMT治疗监测与转换：启动DMT后每6~12个月评估一次，内容包括复发次数、EDSS评分、头颅MRI，若治疗期间1年复发≥1次、出现新发MRI病灶、残疾进展，判定为治疗无效，需要转换为更高强度DMT。（三）对症治疗对症治疗可显著改善患者生活质量，针对常见症状推荐：1.疲劳：是MS最常见症状，约70%患者存在，推荐首先调整作息，规律有氧运动，严重者可选用莫达非尼100~200mg/d口服，或金刚烷胺100~200mg/d口服。2.痉挛状态：下肢痉挛常见，表现为肌张力增高、痛性痉挛，轻者可给予巴氯芬5~10mg每日3次起始，逐渐加量至20~30mg/d；加巴喷丁、替扎尼定也可有效缓解痉挛；严重者可鞘内注射巴氯芬。3.膀胱功能障碍：尿频尿急者可选用托特罗定、索利那新等抗胆碱能药物；尿潴留者可选用α受体阻滞剂，或间歇性清洁导尿。4.疼痛：神经病理性疼痛可选用普瑞巴林75~150mg每日2次，或加巴喷丁、度洛西汀。5.认知障碍：轻中度认知下降可给予多奈哌齐、美金刚，同时进行认知康复训练，控制血压、血糖等血管危险因素。6.情绪障碍：约50%患者合并抑郁焦虑，推荐心理干预联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗，如舍曲林、西酞普兰。7.Uhthoff现象：