中国原发性胆汁性胆管炎指南

中国原发性胆汁性胆管炎指南一、定义与流行病学原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性进行性免疫介导的肝内胆管破坏性炎症性疾病，以肝内中小胆管特异性损伤、胆汁淤积为主要特征，疾病进展可导致肝纤维化、肝硬化，最终发展为失代偿期肝病，需接受肝移植治疗。本病既往被命名为原发性胆汁性肝硬化，因多数患者在疾病早期尚未进展至肝硬化，2015年我国正式统一命名为原发性胆汁性胆管炎，保留缩写PBC不变。我国流行病学数据显示，普通人群PBC患病率约为19.18/10万，40岁以上女性患病率达155.8/10万，女性患者占总患者数比例约为83%~93%，高发年龄为40~60岁。近年来我国PBC诊断率逐年提升，抗线粒体抗体（AMA）检测的普及使得无症状PBC患者占比从早年的30%提升至目前的50%以上，约50%患者确诊时已经存在不同程度肝纤维化，10%~15%患者确诊时已经进展至肝硬化。二、病因与发病机制PBC发病机制尚不明确，目前认为是遗传易感性与环境因素共同作用的自身免疫损伤：1.遗传易感性：人类白细胞抗原（HLA）DRB108、DRB103、DRB301、DQB104等位基因是PBC明确的易感位点，非HLA区域如IL12A、STAT4、IRF5、TNFAIP3等基因多态性也与PBC发病风险升高相关，有一级亲属患病者发病风险较普通人群升高100倍以上。2.环境因素：感染（大肠杆菌、幽门螺杆菌、肺炎克雷伯杆菌、乙型肝炎病毒等）、化学毒物（异烟肼、呋喃妥因、甲醛、染发剂等）可通过分子模拟机制诱发自身免疫反应，诱导抗线粒体抗体产生，损伤胆管上皮细胞。3.免疫损伤：AMA识别的主要抗原成分为丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基（PDC-E2），特异性CD4+、CD8+T细胞浸润肝内汇管区，攻击表达PDC-E2抗原的胆管上皮细胞，导致胆管慢性炎症坏死，胆管进行性消失，胆汁流出道受阻，继发性胆汁淤积，胆酸毒性作用进一步加重肝实质损伤，促进纤维化进展。三、临床表现PBC起病隐匿，早期症状不典型，30%~50%患者确诊时无明显临床症状，仅体检发现碱性磷酸酶（ALP）升高，多在进一步筛查自身抗体后确诊。有症状患者的主要临床表现包括：1.症状：最常见的早期症状为乏力和皮肤瘙痒，乏力发生率约为60%~80%，瘙痒发生率约为50%~70%，瘙痒可早于黄疸出现数月甚至数年，表现为间断或持续性皮肤瘙痒，夜间及干燥环境下加重，黄疸为进展期表现，梗阻性黄疸持续加重可伴皮肤黄染、尿色加深、陶土样便。疾病进展至肝硬化失代偿期可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等门静脉高压表现，部分患者可合并骨质疏松、脂溶性维生素缺乏、脂肪泻等胆汁淤积相关并发症。2.体征：早期可无明显阳性体征，进展至活动期可出现皮肤色素沉着、抓痕，进展至肝硬化可出现肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大，失代偿期可出现腹水、下肢水肿、腹壁静脉曲张等。3.合并自身免疫性疾病：约70%~80%PBC患者合并至少一种其他自身免疫性疾病，最常见为干燥综合征（约40%~60%），其次为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、硬皮病、炎症性肠病等。四、辅助检查（一）生化检查肝功能检查特征性表现为胆汁淤积性酶学异常：血清碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高为最早期的生化改变，通常ALP升高超过正常上限2倍，GGT同步升高3~10倍；血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）多为轻度升高，通常不超过正常上限5倍，若ALT/AST显著升高需警惕合并自身免疫性肝炎（AIH）即PBC-AIH重叠综合征；胆红素升高通常出现在疾病进展期，总胆红素水平随疾病进展逐渐升高，血清胆红素高于正常上限2倍提示病情进展，预后不佳；血清胆固醇、甘油三酯升高为常见表现，多为高密度脂蛋白胆固醇升高，晚期可降低；长期胆汁淤积可导致钙吸收障碍，血钙降低，维生素D缺乏，骨质疏松；IgM升高为PBC常见的免疫球蛋白改变，约50%~60%患者出现非特异性IgM升高。（二）自身抗体检查自身抗体是PBC诊断的核心血清学标志物：1.抗线粒体抗体（AMA）：AMA诊断PBC的敏感性为90%~95%，特异性超过95%，间接免疫荧光法检测AMA滴度≥1:100即为阳性，滴度高低与疾病严重程度无关，约10%PBC患者AMA阴性，该类患者临床特征、疾病进展与AMA阳性患者无显著差异。2.AMA-M2亚型：抗线粒体抗体M2亚型（抗PDC-E2抗体）特异性更高，可达98%以上，敏感性约90%，即使AMA低滴度阳性，M2阳性也支持PBC诊断，是目前临床筛查PBC的首选指标。3.抗核抗体（ANA）：约50%~70%PBC患者可检出ANA，特异性ANA如抗Sp100抗体、抗gp210抗体对AMA阴性PBC有重要诊断价值，抗Sp100抗体诊断PBC的特异性约97%，敏感性约20%~30%，抗gp210抗体特异性约99%，敏感性约25%~35%，同时抗gp210抗体阳性提示患者进展至肝衰竭的风险升高，预后更差。（三）影像学检查腹部超声检查是首选筛查手段，可排除肝外胆道梗阻引起的继发性胆汁淤积，典型PBC超声表现可出现肝回声增粗、不均匀，肝硬化可表现为肝形态缩小、边缘不整、脾大、门静脉增宽；对于怀疑肝外胆道梗阻、生化提示胆汁淤积但自身抗体阴性者，需行磁共振胰胆管成像（MRCP）检查，MRCP可清晰显示肝内外胆管，排除原发性硬化性胆管炎、胆管结石、胆管肿瘤等疾病，PBC患者MRCP无肝内外胆管扩张或串珠样改变，可与原发性硬化性胆管炎鉴别；瞬时弹性成像（FibroScan）是无创评估肝纤维化程度的首选方法，肝脏硬度值（LSM）<7.1kPa提示无明显肝纤维化，7.1~9.4kPa提示显著肝纤维化，9.5~12.4kPa提示进展期肝纤维化，>12.4kPa提示肝硬化，LSM对PBC肝纤维化分期的准确性优于生化指标，可用于长期随访监测疾病进展。（四）肝组织病理学检查肝穿刺活检不是PBC诊断的必需条件，对于AMA阴性、合并其他自身免疫性疾病、怀疑重叠综合征、需要评估肝炎症活动度和纤维化程度、怀疑合并其他肝脏疾病者可进行肝穿刺活检。PBC病理分期采用Scheuer分期系统：Ⅰ期（胆管炎期）：汇管区炎症，非化脓性破坏性胆管炎，可见肉芽肿性病变，胆管损伤局限于汇管区；Ⅱ期（汇管区周围炎期）：炎症突破汇管区，侵犯肝实质，汇管区周围可见碎屑样坏死，胆管增生明显；Ⅲ期（纤维化期）：汇管区纤维间隔形成，桥接坏死，多数胆管消失，胆汁淤积明显；Ⅳ期（肝硬化期）：假小叶形成，肝硬化，可见再生结节。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准符合下列三项中两项即可诊断PBC：1.血清生化检查提示ALP/GGT升高，符合胆汁淤积性肝损伤表现；2.血清AMA或AMA-M2亚型阳性；3.肝组织病理学检查符合非化脓性破坏性胆管炎、中小胆管损伤的典型PBC改变。对于AMA阴性患者，满足上述1+3即可诊断；若抗gp210抗体或抗Sp100抗体阳性，满足1+特异性自身抗体阳性也可临床诊断，无需肝穿刺；对于ALP持续升高，AMA阴性者必须行肝穿刺活检明确诊断。诊断PBC后需常规评估肝纤维化分期，明确是否合并肝硬化，同时筛查其他自身免疫性疾病，明确是否为重叠综合征。（二）鉴别诊断1.原发性硬化性胆管炎（PSC）：多累及青年男性，约70%合并炎症性肠病，p-ANCA多阳性，AMA多阴性，MRCP可见肝内外胆管多灶性狭窄、串珠样扩张，肝活检可见胆管周围“洋葱皮样”纤维化，可鉴别。2.药物性胆汁淤积性肝病：有明确的肝损伤药物使用史，自身抗体多阴性，停药后生化指标多逐渐恢复，病理可见胆管损伤伴汇管区嗜酸性粒细胞浸润，无典型PBC非化脓性破坏性胆管炎改变。3.肝外胆道梗阻：多由胆管结石、胆管癌、胰头肿瘤引起，表现为梗阻性黄疸，ALP/GGT升高，AMA阴性，影像学可见肝内胆管扩张、占位或结石，可明确鉴别。4.IgG4相关性胆管炎：多伴随IgG4相关性疾病，血清IgG4升高，胆管壁增厚，可累及肝外胆管，激素治疗敏感，病理可见席纹状纤维化、IgG4阳性浆细胞浸润，可鉴别。5.PBC-AIH重叠综合征：同时满足PBC和AIH诊断标准，即PBC诊断基础上，ALT/AST持续升高超过正常上限5倍，血清IgG升高超过正常上限2倍，抗平滑肌抗体（SMA）或ANA阳性，肝活检可见界面性肝炎，即可诊断重叠综合征，占PBC患者的5%~10%。六、治疗PBC治疗目标是：缓解临床症状，改善生化指标，延缓疾病进展，预防肝硬化及并发症，延长患者生存期，提高生活质量。（一）基础治疗熊去氧胆酸（UDCA）是目前一线治疗药物，推荐所有确诊PBC患者立即启动UDCA治疗，无论分期如何。UDCA的推荐剂量为13~15mg/(kg·d)，分2~3次口服，需长期甚至终身服用，停药后疾病可复发进展。多项大型临床研究证实，UDCA可显著改善PBC患者的生化指标，早期患者应用UDCA可显著延缓肝纤维化进展，降低肝硬化和肝衰竭发生率，提高无肝移植生存率，对于UDCA应答良好的患者，长期生存率与普通人群无显著差异。（二）生化应答评估UDCA治疗12个月时是评估生化应答的关键时间点，目前我国指南推荐采用巴黎Ⅱ标准评估应答：UDCA治疗12个月后，ALP<1.5×ULN（正常上限），AST<2×ULN，胆红素正常，即为生化应答完全；未达到上述标准即为应答不佳。应答不佳患者10年内进展至肝硬化或肝衰竭的风险超过50%，需要启动二线治疗。（三）二线治疗奥贝胆酸（OCA）是法尼酯X受体（FXR）激动剂，是目前唯一获批用于UDCA应答不佳PBC患者的二线药物，推荐剂量为5mg/d起始，根据患者耐受情况，治疗3个月后可增加至10mg/d，联合UDCA用于UDCA应答不佳患者，或单药用于不能耐受UDCA的患者。全球多中心POISE研究显示，奥贝胆酸联合UDCA治疗12个月，可使46%患者达到ALP<1.67×ULN且胆红素正常，显著优于安慰剂组，同时可降低肝脏硬度，延缓纤维化进展。奥贝胆酸最常见不良反应为瘙痒，发生率约50%，多为轻中度，严重瘙痒可减量或停药，对症处理可缓解，奥贝胆酸禁用于完全性胆道梗阻患者。对于奥贝胆酸不可及的UDCA应答不佳患者，可尝试联合贝特类药物，非诺贝特（160~200mg/d）或苯扎贝特（400~600mg/d），多项研究显示贝特类药物可进一步降低UDCA应答不佳患者的ALP、GGT水平，约50%患者可获得生化应答，贝特类药物安全性良好，不良反应主要为轻度肌酐升高、转氨酶升高，停药后可恢复，肾功能不全患者需减量使用。布地奈德、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂仅用于PBC-AIH重叠综合征或炎症活动度明显的患者，不推荐单药用于典型PBC治疗。（四）症状与并发症管理1.瘙痒：首先推荐消胆胺，起始剂量4g/d，最大剂量不超过16g/d，餐前服用，与其他药物间隔至少4小时服用，避免影响其他药物吸收；消胆胺不耐受者可选用利福平，剂量150~300mg/d，需监测肝功能和血常规，不良反应包括药物性肝损伤、溶血性贫血；上述药物无效者可选用阿片受体拮抗剂如纳曲酮50mg/d，或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如舍曲林，严重顽固性瘙痒可行血浆置换。2.乏力：乏力为PBC最常见症状，目前无特效治疗，需排查合并甲状腺功能减退、抑郁、睡眠障碍等诱因，对症处理，鼓励患者适度运动，改善生活习惯可一定程度缓解乏力。3.骨质疏松与骨病：PBC患者骨质疏松发生率约30%~50%，推荐所有患者常规筛查骨密度，每日补充钙剂1000~1500mg，维生素D800~1000IU，确诊骨质疏松者加用双膦酸盐治疗。4.脂溶性维生素缺乏：长期胆汁淤积可导致维生素A、D、E、K缺乏，常规补充复合脂溶性维生素，凝血酶原时间延长者补充维生素K。5.肝硬化失代偿期并发症：按照肝硬化指南常规管理，腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症的处理参照《肝硬化诊治指南》，对于符合指征患者推荐优先进行肝移植评估。（五）肝移植肝移植是PBC终末期患者唯一有效的治疗手段，肝移植指征为：终末期肝硬化合并失代偿（难治性腹水、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝衰竭），或组织学证实肝硬化合并难治性瘙痒，或符合米兰标准的肝细胞癌，PBC患者肝移植后5年生存率约70%~80%，约10%~30%患者术后复发，复发后仍可采用UDCA治疗，多数复发患者预后良好。七、预后评估PBC患者预后差异较大，UDCA生化应答良好的患者10年无肝移植生存率超过90%，应答不佳患者10年无肝移植生存率约50%~60%。常用预后评分系统包括：1.Mayo风险评分：基于总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、年龄、水肿5项指标，可准确预测终末期PBC患者的生存率，评分>7.8提示预后不良，需要肝移植评估。2.ALBI评分：基于总胆红素和白蛋白，计算简便，可准确评估PBC患者的远期预后，适合临床长期