中国干燥综合征诊疗指南

中国干燥综合征诊疗指南一、概述干燥综合征（Sjögren'sSyndrome,SS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，临床以唾液腺和泪腺受损功能下降导致口干、眼干为主要表现，可累及多系统多脏器。我国人群患病率为0.29%~0.77%，其中90%以上为女性患者，发病高峰年龄为40~50岁，也可见于儿童及青少年。本病分为原发性干燥综合征（primarySjögren'sSyndrome,pSS）和继发性干燥综合征（secondarySjögren'sSyndrome,sSS），前者指不合并另一诊断明确的结缔组织病，后者指继发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等其他结缔组织病。本指南主要针对原发性干燥综合征制定。二、临床表现（一）局部表现1.口干燥症（1）口干：约70%~80%患者出现口干，严重者因口腔黏膜、牙齿和舌发黏，讲话时需频繁饮水，进食固体食物时必须伴水或流食送下；夜间可因口干致醒，需起床饮水。（2）猖獗性龋齿：约50%患者出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根，是本病特征性表现之一，发生率高于普通人群5~10倍。（3）腮腺炎：约30%~40%患者可出现间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧，多数1~2周可自行消退，少数遗留腮腺萎缩；腮腺持续性肿大者需警惕恶性淋巴瘤可能。（4）舌部表现：舌痛、舌面干、裂，舌乳头萎缩光滑，也可出现镜面舌。（5）口腔黏膜：可出现口腔溃疡、继发真菌感染，表现为白色假膜附着，不易剥离。2.干燥性角结膜炎因泪腺分泌黏蛋白减少，出现眼干、异物感、泪液减少，严重者哭时无泪；部分患者出现眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎，少数可出现角膜溃疡、穿孔，失明发生率约0.5%。3.其他部位外分泌腺受累鼻腔黏膜受累可出现鼻腔干燥、鼻出血、鼻黏膜溃疡、结痂；咽喉部受累导致咽干、声音嘶哑、慢性干咳；消化道黏膜受累导致吞咽困难、萎缩性胃炎，约60%~70%患者存在胃黏膜萎缩；阴道黏膜受累导致阴道干燥、瘙痒、性交困难。（二）系统表现1.皮肤黏膜约1/3患者出现皮肤病变，表现为：过敏性紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现，每批持续10天左右，可自行消退遗留褐色色素沉着，与高球蛋白血症相关；结节红斑少见；还可出现雷诺现象，发生率约15%~30%，多为轻度，极少出现肢端溃疡。2.骨骼肌肉约60%~70%患者出现关节痛，10%~20%出现关节炎，多为非对称性、非侵蚀性关节炎，极少出现关节畸形，继发类风湿关节炎者除外；肌炎发生率约10%，表现为近端肌群无力、疼痛，肌酶轻度升高。3.肾脏约30%~50%患者存在肾脏受累，主要累及远端肾小管，表现为：Ⅰ型肾小管酸中毒，发生率约20%~25%，因肾小管重吸收功能障碍导致低钾性周期性麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石、肾性骨病；小部分患者出现近端肾小管损害，表现为范可尼综合征；少量患者出现肾小球损害，表现为蛋白尿、镜下血尿、肾功能不全，多合并血管炎或冷球蛋白血症，整体进展至终末期肾病比例低于5%。4.呼吸系统约40%~60%患者出现呼吸系统受累，大部分为轻度气道黏膜干燥，无明显临床症状；约10%~15%患者出现间质性肺疾病，高分辨率CT（HRCT）检出率可达30%~40%，早期表现为磨玻璃影、小叶中心性结节，晚期出现肺纤维化，主要表现为活动后干咳、气短，肺功能检查多为限制性通气功能障碍、弥散功能降低，继发肺动脉高压发生率约5%~10%，合并肺纤维化者预后较差，5年生存率约60%。5.消化系统除消化道黏膜干燥外，约20%~30%患者合并肝损伤，多为自身免疫性肝病，表现为碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶升高，部分患者合并原发性胆汁性胆管炎；胰腺受累少见，多表现为无症状性淀粉酶升高，急性胰腺炎发生率低于1%。6.神经系统约10%~25%患者出现神经系统受累，周围神经病变多见，约占神经系统受累的80%，表现为对称性周围感觉神经病变，出现肢体远端麻木、疼痛、感觉异常；中枢神经病变发生率约2%~5%，可表现为偏瘫、癫痫、认知障碍、脊髓炎等；自主神经病变可出现体位性低血压、心律失常等。7.血液系统约20%~30%患者出现白细胞减少或（和）血小板减少，轻度减少多见，出血风险低；约5%~10%患者出现脾脏肿大；本病患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险是普通人群的16~44倍，是本病最严重的并发症，出现持续性腮腺肿大、淋巴结肿大、脾大、单克隆高球蛋白血症转为低球蛋白血症、自身抗体转阴时需高度警惕淋巴瘤发生。8.自身免疫性甲状腺病约20%~30%患者合并甲状腺自身抗体阳性，10%~15%合并临床甲状腺功能异常，以桥本甲状腺炎最常见，多表现为亚临床或临床甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进少见。三、辅助检查（一）自身抗体本病自身抗体谱包括：1.抗核抗体（ANA）：约70%~80%患者ANA阳性，滴度多≥1:100。2.抗SSA抗体：阳性率约60%~75%，是本病诊断标志性抗体，对诊断敏感性高，可通过胎盘影响胎儿，导致新生儿狼疮、先天性房室传导阻滞。3.抗SSB抗体：阳性率约30%~40%，特异性更高，与抗SSA抗体同时出现，多伴高球蛋白血症、系统受累，诊断特异性＞95%。4.类风湿因子（RF）：约40%~50%患者RF阳性，多为IgM型RF。5.其他抗体：约30%~40%患者出现抗毒蕈碱受体3（M3）抗体阳性，对早期诊断有一定意义；部分患者可出现抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体阳性。（二）球蛋白与免疫球蛋白约60%~80%患者出现多克隆性高球蛋白血症，γ球蛋白升高，以IgG升高最常见，部分患者可出现单克隆球蛋白升高，若出现IgG从升高转为降低，需警惕淋巴瘤。（三）泪腺功能检测1.Schirmer试验：将5mm×35mm滤纸一端折5mm置于下眼睑结膜囊，5分钟后测量滤纸浸湿长度，＜5mm为阳性，诊断敏感性约80%，特异性约70%。2.角膜染色：采用孟加拉红或荧光素染色，评分＞1分（按vanBijsterveld评分系统，角膜、结膜各3个区域，每个区域染色记1分）提示阳性，诊断敏感性约70%，特异性约80%。3.泪膜破裂时间（BUT）：BUT＜10秒为泪膜不稳定，提示异常，对早期干燥诊断敏感性更高。（四）唾液腺功能检测1.唾液流率测定：静态唾液流率＜1.5ml/15分钟或动态唾液流率＜5ml/15分钟为阳性，诊断敏感性约70%，特异性约80%，需除外药物、头颈部放疗等因素影响。2.腮腺造影：可见主导管扩张不整，边缘毛糙，分支导管呈羽毛状、花边状改变，末梢导管小点状、球状扩张，晚期可见腺叶萎缩，诊断敏感性约80%，特异性约90%。3.唾液腺核素显像：通过观察锝-99m的摄取、分泌、排出过程评估唾液腺功能，表现为摄取、排泄功能降低，对亚临床唾液腺损伤敏感性高，诊断符合率约80%。4.唇腺活检：是诊断本病的重要病理学依据，灶性淋巴细胞浸润为特征性表现，按Chisholm标准，每4mm²组织内≥1个灶（每个灶≥50个淋巴细胞浸润）为阳性，诊断特异性＞90%，敏感性约70%~80%。（五）系统受累相关检查根据受累脏器选择：合并肺间质病变需行胸部HRCT、肺功能、动脉血气分析；合并肾脏受累需行尿常规、尿pH、尿电解质、肾功能、肾超声检查；合并血液系统受累需行血常规、外周血涂片、淋巴结/腮腺超声、骨髓穿刺检查；合并肝损伤需行肝功能、自身免疫性肝病相关抗体、腹部超声检查；合并神经系统受累需行肌电图、头颅/脊髓磁共振成像（MRI）检查。四、诊断标准目前推荐采用2016年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）原发性干燥综合征分类标准，具体如下：纳入标准：至少存在眼干、口干、腮腺肿大、持续唾液腺肿大、牙齿猖獗性龋、干燥性角结膜炎、不明原因肺间质纤维化、肾小管酸中毒、反复血小板减少/白细胞减少、高球蛋白血症中1项症状或体征，且抗SSA抗体阳性。评分标准（总分≥4分可诊断pSS）：1.唇腺活检淋巴细胞灶≥1个/4mm²：3分2.抗SSA抗体阳性：3分3.角膜染色（≥5个染色点）：1分4.Schirmer试验≤5mm/5分钟：1分5.唾液流率≤0.1ml/min：1分该标准诊断敏感性为96%，特异性为95%，适用于存在典型临床症状的患者，对于不典型早期患者需结合临床综合判断，除外其他原因导致的干燥症状。五、鉴别诊断1.继发性干燥综合征：需详细追问病史、完善其他结缔组织病相关检查，继发于类风湿关节炎者有对称性多关节肿痛、类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体阳性；继发于系统性红斑狼疮者有蝶形红斑、脱发、蛋白尿、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性。2.老年性外分泌腺体退行性病变：多见于老年人，仅有轻度口干眼干，无系统受累，自身抗体阴性，唇腺活检无明显灶性淋巴细胞浸润。3.糖尿病口干：有糖尿病病史，血糖升高，无眼干及自身抗体阳性，多伴多饮、多尿、多食、体重下降。4.药物性口干：多见于服用抗胆碱能药物、抗组胺药、利尿剂、抗抑郁药、降压药的患者，停药后口干症状可缓解，无眼干及自身抗体异常。5.头颈部放疗后干燥：有明确放疗病史，放疗后出现唾液腺损伤，自身抗体阴性。6.涎腺肿瘤、淋巴瘤：局限性腮腺肿大者需与该病鉴别，腮腺超声、CT、病理活检可明确诊断。六、病情评估（一）疾病活动度评估推荐采用EULAR干燥综合征疾病活动度指数（ESSDAI）评分，总分0~120分：低活动度：ESSDAI＜5分中活动度：5分≤ESSDAI≤12分高活动度：ESSDAI＞12分该评分系统涵盖全身症状、淋巴结病、腺体病变、皮肤、关节、肌肉、肺、肾、中枢神经系统、外周神经系统、血液系统、血清学12个领域，可客观反映系统受累的活动情况，适用于随访中评估病情变化。（二）患者症状评估推荐采用EULAR干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）评估口干、眼干、疲乏、关节痛等症状严重程度，总分0~10分，分数越高症状越严重。（三）脏器损伤预后评估合并进行性肺间质纤维化、严重肾小管酸中毒致肾功能不全、中枢神经系统受累、淋巴瘤者预后较差，需密切监测。七、治疗本病治疗原则为：改善局部症状，控制系统性损害，防治并发症，改善长期预后。（一）局部治疗适用于仅有局部口眼干燥症状，无系统受累的患者。1.口干燥症（1）保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和继发口腔感染，戒烟酒，避免服用可加重口干的药物。（2）人工唾液：常用羧甲基纤维素黏液、聚丙烯酸唾液替代品，可缓解口干症状，按需使用。（3）促唾液分泌药物：毛果芸香碱，起始剂量2mg每日3次口服，可逐渐加量至4mg每日3次，不良反应为出汗、胃肠道不适、尿频；西维美林，30mg每日3次口服，促唾液分泌作用更持久，不良反应较毛果芸香碱轻；环戊硫酮，25mg每日3次口服，不良反应轻微，适合轻度口干患者。2.干燥性角结膜炎（1）避免长时间用眼，保持环境湿度，避免接触烟尘。（2）人工泪液：首选不含防腐剂的人工泪液，如玻璃酸钠滴眼液，按需使用，改善眼干症状；重度干燥者可使用眼膏润滑眼表。（3）促进泪液分泌：口服溴己新16mg每日3次，可增加泪液分泌。（4）泪点栓塞：对于重度眼干，使用人工泪液效果不佳者，可予泪点栓塞，减少泪液流失，缓解症状。（5）合并角膜溃疡、感染时需及时眼科专科治疗。3.其他局部干燥：阴道干燥可使用阴道润滑剂，改善性交不适；鼻腔干燥可使用生理盐水滴鼻，保持鼻腔湿润。（二）系统治疗适用于存在系统受累，如关节炎、间质性肺疾病、肾小管酸中毒、血液系统受累、血管炎等的患者。1.糖皮质激素剂量根据受累脏器及病情严重程度调整：轻度系统受累（如轻度关节痛、皮疹、血小板减少）：予泼尼松0.25~0.5mg/(kg·d)，病情缓解后逐渐减量至最小维持量。中度系统受累（如中度肺间质病变、肌炎、肾小管酸中毒）：予泼尼松0.5~1mg/(kg·d)，病情活动控制后4~6周逐渐减量，每1~2周减原剂量的10%，至10mg/d以下后长期维持。重度系统受累（如急性进展肺间质病变、严重中枢神经系统病变、急性肾损伤）：予甲泼尼龙冲击治疗，500~1000mg/d静脉滴注，连用3~5天，后续改为足量泼尼松口服维持，逐渐减量。2.免疫抑制剂联合免疫抑制剂可减少激素用量，增强疗效，改善长期预后：甲氨蝶呤：10~15mg每周1次口服，适用于合并关节炎、肌炎患者，不良反应为肝损伤、骨髓抑制，需定期监测。羟氯喹：200~400mg/d口服，可降低免疫球蛋白水平，改善疲乏、关节痛症状，延缓疾病进展，无严重系统受累者也可使用，不良反应为视网膜病变，用药5年以上每年需行眼底检查。环磷酰胺：2~4mg/(kg·d)口服，或0.6~1.0g/m²体表面积每月1次静脉滴注，适用于合并严重肺间质病变、肾小球肾炎、中枢神经系统血管炎、淋巴瘤患者，不良反应为骨髓抑制、感染、性腺抑制、膀胱毒性，需充分水化、监测血常规及肝肾功能。吗替麦考酚酯：1.0~2.0g/d口服，适用于合并肺间质病变、肾脏受累患者，不良反应较环磷酰胺轻，感染风险更低，适合长期维持治疗。硫唑嘌呤：50~100mg/d口服，适用于轻度系统受累的维持治疗，需监测血常规，警惕骨髓抑制。环孢素：2~3mg/(kg·d)口服，适用于合并血小板减少、常规治疗效果不佳者，需监测血压、肾功能。3.生物制剂对于中高疾病活动度、常规治疗效果不佳的pSS患者，可选择：抗CD20单抗（利妥昔单抗）：可清除B淋巴细胞，改善疾病活动度，尤其适用于合并难治性血小板减少、冷球蛋白血症血管炎、早期肺间质病变、高淋巴瘤发生风险的患者，推荐剂量：375mg/m²体表面积每周1次，连用4次，或1000mg每2周1次，连用2次，可每6个月重复治疗，不良反应为输注反应、感染风险升高，过敏、活动性感染禁用。贝利尤单抗：抗B淋巴细胞刺激因子（BLyS）单抗，10mg/kg每4周1次静脉滴注，可降低疾病活动度，改善口干眼干症状，不良反应轻微，适用于合并高球蛋白血症、自身抗体阳性的活动期患者。（三）对症支持治疗1.低钾血症：合并肾小管酸中毒低钾麻痹者，予补钾治疗，轻症者口服枸橼酸钾，避免氯化钾加重肾小管酸中毒，长期维持，定期监测血钾、肾功能；重症者需静脉补钾，纠正低钾血症后改为口服维持。2.关节肌肉