中国小细胞肺癌诊疗指南2025版

中国小细胞肺癌诊疗指南2025版一、概述小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌新发病例的14%~17%，2020年中国新发SCLC病例约8万~10万例。SCLC具有倍增时间短、侵袭性强、早期易发生远处转移的生物学特征，预后极差，未经治疗的广泛期SCLC中位总生存期（OS）仅为2~4个月。本指南基于2020-2024年中国真实世界研究数据、全球多中心Ⅲ期临床研究结果，结合中国人群药物可及性，更新SCLC诊疗规范，指导临床实践。本指南分期采用美国退伍军人肺癌协会（VALG）二期分期法结合美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期：局限期SCLC（LD-SCLC）指病变局限于一侧胸腔、能够被一个可耐受的放射治疗野包含；广泛期SCLC（ED-SCLC）指病变超过一侧胸腔，包括恶性胸腔/心包积液、血行转移、对侧纵隔/锁骨上淋巴结转移。AJCC第8版TNM分期中，Ⅰ~Ⅲ期（T1-2N0M0除外）无远处转移、可耐受根治性放化疗者归为LD-SCLC，Ⅳ期及不可耐受根治性放疗者归为ED-SCLC。二、筛查与诊断（一）筛查推荐高危人群每年进行1次低剂量螺旋CT（LDCT）筛查：①年龄≥40岁；②吸烟史≥20包年，或戒烟时间不足15年；③有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟）≥1年；④有肺癌家族史；⑤既往慢性阻塞性肺疾病（COPD）或弥漫性肺纤维化病史。中国肺癌筛查数据显示，LDCT筛查可降低SCLC死亡率约20%，优于胸部X线检查。对LDCT发现的肺内结节，若为实性结节且伴纵隔淋巴结肿大，需高度警惕SCLC，进一步完善支气管镜或经皮肺穿刺活检明确病理。（二）诊断1.临床表现原发灶相关表现：咳嗽（60%~75%）、痰血（20%~35%）、呼吸困难（15%~20%）、胸痛（10%~25%）；纵隔转移相关表现：声音嘶哑（10%~15%，喉返神经受压）、上腔静脉阻塞综合征（10%~15%）；远处转移相关表现：脑转移（确诊时约10%~15%，治疗后累计约40%~50%，表现为头痛、呕吐、肢体无力）、骨转移（约20%~30%，表现为骨痛、病理性骨折）、肝转移（约15%~25%，表现为肝区疼痛、肝功能异常）、肾上腺转移（约10%，多无症状）；副肿瘤综合征：约10%~15%患者出现，包括抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH，约8%~12%，表现为低钠血症）、库欣综合征（约1%~2%）、Lambert-Eaton肌无力综合征（约3%，表现为近端肌无力）。2.影像学检查①胸部增强CT：是诊断SCLC的首选检查，可明确原发灶位置、大小、纵隔淋巴结转移情况，准确率达90%以上；②腹部增强CT/MRI：明确肝、肾上腺、腹膜后淋巴结转移情况；③脑部MRI增强：指南优先推荐，对脑转移灶的检出率比CT高30%~40%，禁忌症者可行头颅增强CT；④全身骨显像：筛查骨转移，骨显像阳性需进一步局部MRI/CT确认；⑤PET-CT：不推荐常规筛查，对于怀疑远处转移、拟行根治性治疗的早期患者可选择，分期准确率约92%，优于常规CT检查。3.病理学诊断SCLC分为两类：纯SCLC（约90%）、复合性SCLC（约10%，合并非小细胞肺癌成分，如腺癌、鳞癌、大细胞癌）。诊断要求：①必须获取组织学/细胞学标本：推荐支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、纵隔淋巴结穿刺活检，胸水沉渣包埋也可明确诊断；痰细胞学诊断阳性率约50%~60%，仅作为补充；②免疫组化必需标志物：神经内分泌标志物突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD56，至少1项阳性即可支持诊断；Ki-67增殖指数用于鉴别癌前病变和分化差的神经内分泌癌，SCLCKi-67通常＞50%；③分子检测：推荐所有确诊SCLC进行肿瘤组织或血液NGS检测，明确驱动基因、肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达水平：SCLC常见突变基因为TP53（约85%）、RB1（约90%），罕见突变包括EGFR（约2%~4%）、ALK融合（约0.5%~1%）、METexon14跳跃（约0.5%），罕见突变患者可选择对应靶向治疗；PD-L1表达采用TPS评分，TPS≥1%定义为阳性；TMB≥10mut/Mb定义为高TMB。三、分期分组与治疗原则（一）T1-2N0M0LD-SCLC（Ⅰ期）此类患者占新发SCLC的5%左右，首选治疗：1.解剖性肺切除术（肺叶切除+系统性纵隔淋巴结清扫），中国人群数据显示，完全性切除术后5年OS率ⅠA期约60%，ⅠB期约45%，优于根治性放化疗；2.不能耐受手术者，推荐立体定向放射治疗（SBRT），5年OS率约35%~40%；3.术后辅助治疗：①N0患者：术后预防性脑照射（PCI），可降低脑转移发生率约50%，提高3年OS率约5%~10%，不推荐术后常规辅助放化疗；②N+患者：术后辅助铂类为基础的化疗4~6周期，之后行PCI，若切缘阳性或纵隔残留病灶，补充局部放疗。（二）T1-2N+M0、T>2N0-N+M0LD-SCLC此类患者占新发LD-SCLC的80%以上，治疗原则：1.根治性同步放化疗：体力状态评分为PS0~2分的患者首选，化疗方案为依托泊苷联合顺铂（EP），放疗应在化疗的第1~2周期尽早介入，中国多中心研究显示，化疗开始后30天内开始放疗的中位OS为27.6个月，显著优于30天后开始的20.7个月；2.序贯放化疗：对于不能耐受同步放化疗的PS2分患者，先完成2周期化疗后行放疗，之后完成剩余化疗；3.放疗剂量分割：推荐常规分割剂量45Gy/1.8Gy/25次，或超分割剂量45Gy/1.5Gy每日2次/30次，超分割相比常规分割可提高5年OS率约5%~6%，但放射性食管炎发生率更高；体质较差的患者可选择60~66Gy/2Gy常规分割，中国真实世界数据显示局部控制率与超分割相当，毒性更低；4.治疗后疗效评估达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者，推荐PCI，剂量为25Gy/10次，PCI可降低脑转移发生率约50%，提高3年OS率约5%~8%；年龄＞70岁、PS＞2分、已有认知功能损害的患者，不推荐强制PCI，可定期脑MRI随访。（三）ED-SCLC初始治疗1.无症状、PS0~2分一线治疗推荐：①阿替利珠单抗+EP方案4周期，之后阿替利珠单抗维持治疗：基于IMpower133研究中国亚组数据，中位OS18.8个月，较单纯化疗延长4.1个月，中位无进展生存期（PFS）5.8个月，较单纯化疗延长1.7个月，为优先推荐；②度伐利尤单抗+EP方案4周期，之后度伐利尤单抗维持治疗：基于CASPIAN研究中国亚组数据，中位OS17.1个月，较单纯化疗延长3.0个月，优先推荐；③阿得贝利单抗+EP方案4周期，之后阿得贝利单抗维持治疗：基于CAPSTONE-1研究中国人群数据，中位OS15.3个月，较单纯化疗延长2.5个月，为国产PD-L1抑制剂优先推荐，药物可及性更好；④斯鲁利单抗+EP方案4周期，之后斯鲁利单抗维持治疗：基于ASTRUM-005研究，中位OS15.8个月，较单纯化疗延长4.7个月，为国产PD-1抑制剂推荐方案；⑤无免疫禁忌证的患者均推荐免疫联合化疗，不推荐免疫单药一线治疗；对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者，免疫联合化疗获益更显著；罕见驱动基因阳性患者，若PS评分好，可先行靶向治疗，进展后再行免疫联合化疗。2.症状明显、PS0~2分①伴随胸腔/心包积液：先引流积液，再行全身免疫联合化疗，局部控制不佳者可追加胸腔灌注化疗或局部放疗；②伴随上腔静脉阻塞综合征：先予以激素、利尿剂脱水缓解症状，尽快启动全身治疗，水肿缓解不明显者可同期行局部放疗；③伴随骨转移疼痛：全身治疗基础上，对疼痛部位予以姑息放疗，剂量30Gy/10次，可有效缓解疼痛，降低病理性骨折风险；④伴随孤立脑转移：无症状者先完成全身免疫联合化疗，再行脑部立体定向放疗（SRS）联合或不联合全脑放疗（WBRT）；有症状者先行脑部放疗，再行全身治疗；WBRT剂量推荐30Gy/10次，SRS剂量推荐15~24Gy/次，直径<3cm的孤立病灶优选SRS，可更好保护认知功能。3.PS3~4分PS3分的患者推荐剂量调整的EP方案联合免疫治疗，或单药化疗联合最佳支持治疗；PS4分推荐最佳支持治疗，根据患者一般情况、意愿个体化选择姑息治疗。4.广泛期经治疗后达CR/PR患者的胸部放疗与PCI对于全身治疗后病灶达到CR/PR的ED-SCLC患者，推荐对胸部原发灶和纵隔淋巴结行姑息放疗，剂量30~50Gy，中国真实世界研究显示，胸部巩固放疗可延长中位OS约3~5个月，降低局部复发风险约30%；CR/PR患者行PCI可降低脑转移风险，获益同LD-SCLC，对于年龄>75岁、一般状态差的患者，可选择脑MRI密切随访，不强制PCI。（四）复发/难治性SCLC治疗1.复发时间分层①难治性SCLC：一线治疗期间或治疗结束后≤3个月进展；②敏感性复发：一线治疗结束后＞3个月进展。2.治疗选择①难治性复发：PS0~2分患者，优先推荐安罗替尼单药，基于ALTER1202研究，中位PFS4.1个月，较安慰剂延长3.4个月，中位OS7.3个月，较安慰剂延长2.4个月，为中国人群唯一适应症；也可选择拓扑替康单药，中位PFS约2.8个月；对于TMB高（≥10mut/Mb）患者，可选择帕博利珠单抗单药，客观缓解率（ORR）约20%；存在EGFR/ALK/MET罕见驱动基因突变的患者，推荐对应靶向药物治疗，ORR可达30%~40%；②敏感性复发：PS0~2分患者，可选择原一线方案再次化疗，若之前未联合免疫维持，可选择化疗联合免疫；也可选择拓扑替康、伊立替康、紫杉醇单药化疗，ORR约25%~30%；也可选择安罗替尼、帕博利珠单抗等；③脑转移进展：既往未行放疗者可行WBRT或SRS，既往放疗后进展者可选择伽马刀治疗，联合全身治疗；④二线及以上治疗后，可选择参加临床试验，目前针对SCLC的ADC药物（如DS-8201、SacituzumabGovitecan）、DLL3CAR-T等新型治疗已显示出初步疗效，ORR约30%~40%，鼓励患者参加。四、支持治疗支持治疗贯穿SCLC诊疗全程，可显著改善患者生活质量，延长生存时间：1.骨髓抑制预防与治疗：SCLC化疗骨髓抑制发生率约70%~80%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率约30%~40%，推荐对接受高剂量化疗、年龄≥65岁的患者，化疗后预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；血小板减少患者应用血小板生成素（TPO）或艾曲泊帕，重度血小板减少输注单采血小板；2.恶心呕吐预防：EP方案属于中度致吐化疗，推荐化疗前5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预防，预期延迟性呕吐者加用阿瑞匹坦；3.放射性肺损伤/食管炎：Ⅰ/Ⅱ度放射性肺炎予以激素+抗生素治疗，Ⅲ/Ⅳ度需吸氧、机械通气支持；放射性食管炎予以禁食、营养支持、激素、黏膜保护剂治疗，多数可恢复；4.低钠血症：SIADH导致的低钠血症，轻度限制入量，重度予以高渗盐水缓慢纠正，辅以利尿剂，避免纠正过快导致脑桥脱髓鞘病变；5.癌痛控制：遵循WHO三阶梯止痛原则，按时给药，个体化滴定剂量，骨转移疼痛联合非甾体类抗炎药、双膦酸盐/地舒单抗治疗；6.心理干预：对焦虑抑郁患者予以心理疏导，必要时联合精神类药物治疗，改善患者治疗依从性与生活质量。五、随访治疗结束后前2年每3个月随访1次，第3~5年每6个月随访1次，5年以后每年随访1次；随访内容包括：病史采集、体格检查、胸部CT、腹部CT/MRI，每6个月行脑MRI检查，怀疑骨转移行骨显像检查，肿瘤标