中国原发性肝癌诊疗指南2025版

中国原发性肝癌诊疗指南2025版一、流行病学与病因预防原发性肝癌（以下简称肝癌）是我国发病率第4位、死亡率第2位的恶性肿瘤，2022年国家癌症中心数据显示，我国年新发肝癌病例约41万，年死亡病例约39万，病例占全球肝癌总负担的45%以上，疾病负担仍处于高位。（一）主要病因我国肝癌病因构成已呈现慢性病毒性肝炎为主、代谢性病因占比逐年上升的趋势：①乙型肝炎病毒（HBV）感染：我国肝癌患者中，HBV感染占比约84%，慢性HBV感染仍是肝癌首要病因，未规范抗病毒治疗的肝硬化患者年肝癌发生率为3%~6%；②丙型肝炎病毒（HCV）感染：我国HCV感染者约1000万，HCV相关肝硬化患者年肝癌发生率为2%~4%，直接抗病毒药物（DAA）治愈后仍有0.5%~1%的年发生风险；③酒精性肝病：长期日均饮酒折合乙醇量≥40g持续10年以上人群肝癌风险升高5倍，酒精性肝硬化年肝癌发生率为2%~3%，占肝癌病因的比例已升至8%~10%；④非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）：我国成人MAFLD患病率约29.2%，合并肝硬化的MAFLD患者年肝癌发生率为1.5%~4%，在新发肝癌中占比已达15%以上；⑤其他病因：包括黄曲霉毒素B₁暴露、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病（如肝豆状核变性、血色病）、不明原因肝硬化等。（二）病因预防一级预防：①新生儿普及乙肝疫苗接种，全程接种覆盖率保持在95%以上；②对HBV/HCV感染者尽早启动规范抗病毒治疗：HBeAg阳性、HBVDNA≥2000IU/ml、ALT持续升高≥2倍上限的慢性乙肝患者，以及所有HBV相关肝硬化患者，均需启动长期核苷（酸）类似物治疗，优先选用恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）等高耐药屏障药物；HCV感染者无论疾病分期，均尽早启动DAA抗病毒治疗，持续病毒学应答（SVR12）率可达95%以上；③改善生活方式：控制体重、腰围，戒烟限酒，减少发霉谷物摄入，做好粮食防霉去毒；④对代谢性高危人群规范控制血糖、血压、血脂。二级预防：对肝癌高危人群开展定期筛查，是提高早诊率、降低死亡率的核心措施。高危人群分层：①低危人群：年龄<40岁，慢性肝病无肝硬化；②中危人群：年龄≥40岁，慢性肝病无肝硬化；③高危人群：任何年龄，慢性肝病合并肝硬化，或慢性HBV/HCV感染有肝癌家族史；④极高危人群：肝硬化合并不典型增生结节，或既往有肝癌病史。筛查频率：低危人群每3年筛查1次，中危人群每1~2年筛查1次，高危人群每6个月筛查1次，极高危人群每3个月筛查1次。筛查项目：常规采用血清甲胎蛋白（AFP）联合肝脏超声检查，AFP阴性者可联合甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA-II）检测，高危人群建议采用多期增强CT或磁共振成像（MRI）替代超声检查。二、诊断与分期（一）病理学诊断病理学诊断是肝癌诊断的金标准，肝癌病理分型包括：①肝细胞癌（HCC）：占原发性肝癌的85%~90%；②肝内胆管细胞癌（iCCA）：占10%~15%；③混合型肝细胞癌-胆管细胞癌（cHCC-CCA）：占1%~3%。组织学分级采用Edmondson-Steiner分级法，分为Ⅰ~Ⅳ级，分级越高，恶性程度越高、预后越差。分子分型：基于肝癌基因组特征，目前可分为增殖型、非增殖型两类，增殖型肝癌携带TP53突变、MYC扩增，侵袭性强，术后复发风险高，对靶向免疫治疗应答更好。（二）临床诊断对于有慢性肝病背景的人群，符合以下三项之一即可临床诊断HCC：①肝内结节≤1cm，动态增强MRI/CT显示“动脉期强化，门静脉/延迟期廓清”的典型HCC影像学特征，连续2次影像学检查符合；②肝内结节>1cm，1种动态增强影像学检查显示典型HCC特征即可诊断；③AFP≥400μg/L持续1个月，或≥200μg/L持续2个月，排除活动性肝病、妊娠、生殖腺胚胎源性肿瘤，合并典型影像学占位即可诊断。对于不典型结节，需行肝穿刺活检明确诊断。（三）分期分期是指导治疗方案选择的核心依据，本指南推荐采用中国肝癌分期方案（CNLC2025）：1.CNLCⅠ期Ⅰa期：单个肿瘤最大直径≤5cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；Ⅰb期：单个肿瘤最大直径>5cm，或2~3个肿瘤最大直径均≤5cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；2.CNLCⅡ期Ⅱa期：2~3个肿瘤，至少1个最大直径>5cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；Ⅱb期：肿瘤数目≥4个，无论肿瘤大小，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；3.CNLCⅢ期Ⅲa期：肿瘤合并血管侵犯（门静脉主干/分支、肝静脉主干、下腔静脉癌栓），无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；Ⅲb期：肿瘤合并肝外转移（淋巴结、远处器官转移），无论肿瘤情况、血管侵犯情况，肝功能Child-PughA/B；4.CNLCⅣ期肝功能Child-PughC级，无论肿瘤、血管侵犯、肝外转移情况。三、治疗肝癌治疗遵循多学科综合诊疗（MDT）原则，根据患者分期、肝功能状态、基础疾病情况选择个体化方案，以根治性治疗为目标，无法根治者以延长生存、改善生活质量为目标。（一）手术切除手术切除是肝癌首选的根治性治疗手段，适用于CNLCⅠ~Ⅲa期、肝功能可耐受的患者。1.适应证：①肝功能Child-PughA/B级，吲哚菁绿15分钟滞留率（ICGR15）<20%，预留残余肝脏体积（FLR）：无肝硬化患者FLR≥标准肝体积的30%，肝硬化患者FLR≥标准肝体积的40%；②无不可切除的血管癌栓或远处转移；③全身情况可耐受手术。对于合并门静脉分支癌栓的CNLCⅢa期患者，若全身情况允许、肿瘤可切除，仍可首选手术切除联合癌栓取出。2.禁忌证：①肝功能Child-PughC级经保肝治疗无法改善；②合并不可切除的门静脉主干癌栓、广泛肝外转移；③FLR不满足要求且无法经门静脉栓塞（PVE）/联合肝脏分隔和门静脉结扎二步肝切除术（ALPPS）获得足够FLR；④严重心肺功能不全无法耐受手术。3.围手术期处理：术前抗病毒治疗：HBV-DNA阳性患者术前1周启动核苷类似物治疗，术后持续抗病毒，降低术后肝衰竭和复发风险；术前门静脉栓塞：对FLR不足的患者，术前2~3周行PVE，促进残余肝脏增生，3~4周后再评估手术，增生成功率约70%；ALPPS适用于PVE后增生不足的患者，二步切除术后并发症发生率约30%，围手术期死亡率<5%。术后辅助治疗：对于存在高危复发因素（肿瘤直径>5cm、多发肿瘤、血管侵犯、切缘阳性、低分化）的患者，术后推荐辅助治疗降低复发风险：Ⅰ类推荐：仑伐替尼联合帕博利珠单抗（术后2年无复发率为53.4%，优于观察组的42.8%），或替利珠单抗单药；Ⅱa类推荐：槐耳颗粒、卡培他滨单药；不推荐常规术后辅助经动脉化疗栓塞（TACE），仅对切缘近、多发结节的高危患者可选择性应用，每6个月1次，不超过2次。（二）肝移植肝移植是肝癌根治性治疗的重要手段，适用于合并肝硬化、肝功能失代偿的早期肝癌患者。1.适应证：符合米兰标准（单个肿瘤≤5cm，或2~3个肿瘤≤3cm，无血管侵犯、无肝外转移）的患者，5年生存率可达70%~80%，复发率<10%；扩大适应症：中国肝癌肝移植杭州标准：肿瘤累计直径≤8cm，或肿瘤累计直径>8cm、AFP≤100ng/ml、组织学分级为高/中分化，无大血管侵犯，符合杭州标准的患者5年生存率可达63%，优于其他扩大标准。2.等待肝源期间处理：对于等待时间超过3个月的患者，推荐行TACE、消融或降期治疗，控制肿瘤进展。降期治疗后符合准入标准者可优先纳入肝移植序列。（三）局部消融治疗局部消融是根治性治疗手段，适用于CNLCⅠa期、部分Ⅰb期不适合手术的患者，具有创伤小、恢复快、可重复的优势。1.适应证：①单个肿瘤最大直径≤5cm，或3个以内肿瘤最大直径均≤3cm；②无血管侵犯、无肝外转移；③肝功能Child-PughA/B级，无法耐受手术切除，或肿瘤位置特殊无法手术切除。2.常用方法：射频消融（RFA）和微波消融（MWA）为首选，对于直径≤3cm的肝癌，完全消融率可达90%以上，5年生存率与手术切除相当，无显著差异；冷冻消融适用于靠近胆囊、胆管等重要结构的肿瘤，热消融风险较高者可选用。消融边界要求覆盖肿瘤周边至少1cm的正常肝组织，保证完全消融。消融后1个月复查增强MRI评估消融效果，若残留可重复消融。（四）经动脉化疗栓塞（TACE）TACE是CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌的首选非手术治疗手段，也可作为手术、消融前的降期治疗，以及术后复发的姑息治疗。1.分类：常规TACE（cTACE）采用碘油栓塞，药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）可持续缓释化疗药物，对较大肿瘤的应答率优于cTACE。2.适应证：①CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌，肝功能Child-PughA/B级，全身情况良好；②CNLCⅠb~Ⅱa期不适合手术/消融者；③肿瘤体积较大，手术切除前行TACE降期；④术后复发不适合再手术者；⑤控制肿瘤破裂出血、疼痛等症状。3.禁忌证：①肝功能Child-PughC级，合并严重黄疸、顽固性腹水、肝衰竭；②门静脉主干完全栓塞，侧支循环形成不良；③合并广泛肝外转移，预计生存期<3个月；④严重凝血功能障碍，无法纠正。4.治疗方案：采用“按需TACE”策略，首次TACE后4~6周复查影像学评估应答，完全应答者每3个月随访，复发或进展时再次行TACE，避免固定周期频繁TACE导致肝功能损伤。对于TACE治疗后进展的患者，及时转换为系统治疗。（五）放射治疗放射治疗包括外放疗和内放疗，适用于不可切除肝癌的局部控制，以及转移灶的姑息治疗。1.外放疗：①合并门静脉/下腔静脉癌栓的CNLCⅢa期患者，可采用立体定向放射治疗（SBRT），局部控制率可达70%~80%，联合系统治疗可延长中位生存期至15~20个月；②术后切缘阳性、残留病灶的患者，术后辅助SBRT可降低复发率；③肝外转移灶：骨转移疼痛、脑转移、淋巴结压迫等，姑息放疗可缓解症状，提高生活质量；④对于小肝癌不适合手术消融者，SBRT的5年生存率可达60%以上，与消融相当。2.内放疗：钇-90微球选择性内放射治疗（SIRT）适用于不可切除的中晚期肝癌，尤其是合并门静脉癌栓、TACE抵抗的患者，中位生存期可达10~14个月，优于保守治疗。碘-125粒子植入适用于局限进展、淋巴结转移灶的局部姑息治疗。（六）系统抗肿瘤治疗系统治疗适用于CNLCⅢa期TACE抵抗、CNLCⅢb期、CNLCⅣ期肝功能好转至Child-PughA/B级的患者，是晚期肝癌的核心治疗手段。1.一线治疗：Ⅰ类推荐方案：①阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）：适用于无食管胃底静脉曲张出血风险、肝功能Child-PughA级的晚期肝癌，中位总生存期（OS）为19.2个月，客观缓解率（ORR）为30%，是目前首选一线方案；②信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（达伯舒+达攸同方案）：中位OS为21.2个月，优于索拉非尼的11.4个月，ORR为25.4%，医保覆盖，适合我国患者；③仑伐替尼联合帕博利珠单抗：中位OS为21.2个月，ORR为36%，对肿瘤负荷较大、AFP升高的患者疗效更优；④替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗生物类似物：中位OS未达到，ORR为38.5%，安全性良好。单药推荐：对于不适合联合治疗的患者，仑伐替尼（Child-PughA级）为Ⅰ类推荐，中位OS为13.6个月，优于索拉非尼；索拉非尼为Ⅱ类推荐。2.二线治疗：Ⅰ类推荐：①瑞戈非尼：用于索拉非尼进展后，中位OS为10.6个月；②阿帕替尼：用于一线治疗进展后，中位OS为8.7个月；③卡瑞利珠单抗：ORR为14.7%，中位OS为13.8个月；④帕博利珠单抗、纳武利尤单抗单药，或PD-1/PD-L1抑制剂联合瑞戈非尼、阿帕替尼，均为一线进展后的推荐方案。3.特殊人群处理：①HBV相关肝癌：所有患者全程维持核苷类似物抗病毒治疗，维持HBV-DNA低于检测下限，避免免疫治疗诱发肝炎激活；②Child-PughB级肝功能：系统治疗需适当减量，优先选择安全性较好的PD-1抑制剂单药或小剂量靶向联合，Child-PughB级>7分不推荐强烈联合治疗；③合并门静脉主干癌栓：优先推荐靶向联合免疫系统治疗，联合局部TACE或放疗可进一步延长生存；④肝肾功能不全：根据肌酐清除率、胆红素水平调整药物剂量，胆红素>2倍正常值上限不推荐仑伐替尼标准剂量。（七）复发转移肝癌的治疗肝癌术后5年复发率可达60%~70%，复发后需根据复发部位、数目、肝功能情况分层治疗：①局限性复发，可切除/可消融者，首选再次手术切除或消融，5年生存率仍可达30%~40%；②多发复发无血管侵犯者，首选TACE联合系统治疗；③复发合并血管侵犯或肝外转移者，首选系统治疗联合局部放疗/TACE控制病灶。四、随访根治性治疗后随访：术后2年内每3个月复查1次，术后2~5年每6个月复查1次，术后5年以上每年复查1次。复查项目包括肝功能、病毒学指标（HBV-