微卫星高度不稳定型胃癌治疗与耐药的研究进展总结2026

微卫星高度不稳定型胃癌治疗与耐药的研究进展总结2026胃癌具有明显的分子异质性，不同亚型胃癌患者的预后转归与治疗应答差异显著［1］。随着分子分型理念与精准医疗实践的深化，由微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）及错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）定义的分子亚型逐渐成为研究焦点。该亚型肿瘤具有独特的生物学特征和免疫微环境，表现出高肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞丰富及对免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）的高敏感性。dMMR/微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability‑high，MSI‑H）状态是预测胃癌患者预后和指导免疫治疗决策的重要生物学标志物，该亚型晚期实体瘤患者接受ICI治疗后临床获益显著，且该疗法在可切除性胃癌的围手术期治疗中也展现出良好潜力［2］。然而，尽管免疫治疗已成为该亚型的主要治疗手段，但部分患者仍面临原发或获得性耐药的挑战。深入理解MSI‑H/dMMR胃癌的生物学特征、总结临床实践经验、探索耐药机制，对于优化治疗策略、延长患者生存时间具有重要意义。本文系统阐述了dMMR/MSI‑H型胃癌的检测手段、分子特征与治疗策略，重点探讨免疫联合治疗与耐药机制研究的前沿进展，为该型胃癌的个体化治疗提供参考。一、dMMR/MSI‑H的定义与检测微卫星是基因组中由1~6个核苷酸短串联重复单元组成的高可变区域。由于其结构特点，微卫星区域在DNA复制过程中极易发生插入或缺失突变。错配修复（mismatchrepair，MMR）系统是维持基因组稳定性的关键DNA修复机制，其核心蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，主要功能为识别并纠正复制错误。当发生dMMR时，修复机制失效，基因组内大量突变累积，出现MSI现象。MSI‑H是dMMR的直接分子表型，在免疫治疗效果预测与遗传风险评估等临床实践中，两者表述常通用。在胃癌中，MSI‑H的发生常与MLH1基因启动子高甲基化等表观遗传学改变导致MLH1蛋白沉默有关，并常伴随其异源二聚体PMS2的表达缺失；此外，MSH2与MSH6也常以配对形式失活［3］。目前临床主要通过免疫组化、PCR和二代测序（next‑generationsequencing，NGS）三种技术进行MSI/dMMR状态检测，各类方法的原理、优势及局限性存在差异，临床应用场景各有侧重。免疫组化通过检测肿瘤组织中MMR蛋白的表达情况来判断dMMR状态，若任一种蛋白在肿瘤细胞核中缺失，则提示存在dMMR；若4种蛋白均表达，则判断为错配修复正常（proficientmismatchrepair，pMMR）及微卫星稳定（microsatellitestability，MSS）。免疫组化检查操作简便、成本低、对组织需求少、获得结果的速度快，是临床最常用的一线筛查手段，但其结果易受抗体质量、染色技术等影响，出现假阴性或假阳性情况。PCR通过比较肿瘤组织与配对正常组织中典型微卫星位点（BAT‑25、BAT‑26、D2S123、D5S346、D17S250）的长度变化来评估其稳定性。若检测的5个微卫星位点中≥2个位点出现长度变化（即不稳定），则判定为MSI‑H；若仅1个位点不稳定，则为微卫星低度不稳定（microsatelliteinstabilitylow，MSI‑L）；若所有位点均稳定，则为MSS［4］。PCR被认为是MSI检测的“金标准”，灵敏度与准确率高，但其对样本质量要求较高，操作流程相对繁琐、耗时较长。为了提高检测的准确性，推荐联合使用免疫组化与PCR进行互补验证。当两者结果不一致时（不一致率1%~10%），需结合基因测序或启动子甲基化检测进一步明确诊断［5］。如免疫组化检查结果提示dMMR但PCR检查结果显示MSS，可能因为MMR蛋白之间存在功能重复与代偿，如孤立MSH6丢失时，MSH3代偿，部分活化MMR系统而继续保留MSS状态。部分MMR基因（如MLH1）的错义突变会产生无功能蛋白，亦会导致免疫组化检查结果出现假阳性。此外，表观遗传变化（如启动子甲基化）也可导致检测结果出现偏差［6］。NGS基于高通量测序技术，可同时检测多个微卫星位点及相关基因突变信息，提供更全面的基因组稳定性评估，尽管成本较高、分析过程复杂，但随着技术迭代与成本下降，其在MSI检测中的应用前景广阔［7］。2022年版美国NCCN胃癌指南明确建议所有新诊断的胃癌患者均应接受MMR/MSI状态检测，其中dMMR/MSI‑H型患者需结合临床和病理学特征评估免疫治疗潜力并纳入相应治疗路径［8］。美国临床病理学会指南指出，消化系统肿瘤（含胃癌）的MSI检测首选免疫组化和（或）PCR，其检测准确性优于NGS，且在制订ICI治疗决策时不建议用肿瘤突变负荷替代MMR/MSI状态［9］。肿瘤组织的空间异质性与治疗诱导的表型演变值得关注。病理学观察显示，部分胃癌存在MMR状态空间异质性特征，肿瘤实质内可同时存在dMMR区域、pMMR区域及二者混杂的过渡区域。由于临床MMR状态评估依赖局部组织活检，因此取样位置的选择与局限易引发评估偏差，干扰临床决策［10］。此外，新辅助治疗可能驱动MMR表型发生动态演变，部分初始dMMR肿瘤治疗后会转化为pMMR状态。这一转化过程可能与MMR通路相关基因的体细胞获得性突变及表观遗传重编程事件有关，并可能是免疫治疗耐药的关键驱动机制之一［6，11］。因而，在治疗过程中对肿瘤的MMR状态进行动态监测，尤其是对疗效不佳或疾病进展的患者予以监测，有助于探索耐药机制并为后续治疗方案的优化提供依据。二、dMMR/MSI‑H型胃癌的特征dMMR/MSI‑H型胃癌的发病率在不同研究中存在差异。在癌症基因组图谱数据库发布的胃癌分子分型分析中，MSI型胃癌的占比约为21.7%［12］；WHO报告的胃癌患者中，MSI型胃癌占比为13.0%［13］。有研究结果显示，亚洲国家MSI‑H胃癌的发病率约为8%［14‑15］。总体而言，该亚型常见发生于老年、女性患者，肿瘤多位于胃远端或胃窦区域，病理形态以肠型或伴黏液成分为主，分化程度相对较好，常伴有丰富的肿瘤浸润淋巴细胞，有极少部分（2%~5%）与林奇综合征相关［16］。临床特征上，dMMR/MSI‑H型胃癌通常局部浸润较浅，淋巴结转移较少，早期患者占比较高，术后复发率低、预后良好，术后局部控制率和总体生存时间均优于MSS型［17］。分子层面，dMMR/MSI‑H型胃癌常见靶基因的突变频率高于MSS型，与多种关键分子标志物存在明确关联。该亚型通常与EB病毒感染互斥，与P53表达呈负相关，罕见HER2、BRAFV600E等驱动基因突变。由于大量非同义单核苷酸变异和框移突变积累，dMMR/MSI‑H型胃癌能够产生丰富的新抗原，呈现出高度免疫原性和强烈的抗原呈递潜力［18］。免疫微环境方面，该亚型常伴随PD‑L1高表达［19］，其肿瘤免疫微环境（tumormicroenvironment，TME）多表现为肿瘤免疫浸润分型Ⅰ型特征，即PD‑L1和CD8A/CYT高表达，提示其对ICI具有良好的应答潜力［20］。这些特征是该亚型对免疫治疗敏感的核心生物学基础，也为后续免疫联合治疗策略的探索提供了依据。三、dMMR/MSI‑H型胃癌的治疗（一）化疗在dMMR/MSI‑H型胃癌中的局限性在传统胃癌治疗中，以氟嘧啶类联合铂类药物为基础的一线化疗是标准方案，但dMMR/MSI‑H型胃癌患者对标准化疗的应答较差。研究发现，接受以氟尿嘧啶为主的辅助化疗后，dMMR/MSI‑H型胃癌患者的无病生存时间未优于单纯手术切除者［14］。而MAGIC队列分析结果显示，Ⅰ~Ⅱ期dMMR/MSI‑H型胃癌患者接受单纯手术的生存结局甚至优于接受新辅助化疗的同型其他患者［21］。术后辅助化疗的施行也存在争议。一项针对Ⅱ~Ⅲ期胃癌的研究发现，当患者仅接受手术治疗时，MSI‑H状态与良好预后相关，未接受化疗时MSI‑H患者的死亡风险低于MSI‑L/MSS患者（HR=0.49，95%CI：0.26~0.94，P=0.031），但化疗减弱了其获益（HR=1.16，95%CI：0.78~1.71，P=0.466）［22］。多项回顾性研究及临床试验的Meta分析结果也表明，dMMR/MSI‑H型胃癌患者从辅助化疗或围手术期化疗中的获益有限，甚至可能无获益［15］。（二）免疫治疗在dMMR/MSI‑H型胃癌治疗中的进展1.ICI单药治疗：单药ICI治疗在dMMR/MSI‑H型胃癌中已取得显著的临床获益［23］。多种PD‑1/PD‑L1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗及斯鲁利单抗等）均在不同研究中显示出较高的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）、疾病控制率及耐受安全性。特别是对于多线化疗失败的转移性或晚期患者，单药ICI可带来持久的肿瘤缓解和生存延长。如在KEYNOTE‑062试验中，dMMR/MSI‑H型晚期胃癌患者接受帕博利珠单抗单药治疗的24个月的总体生存（overallsurvival，OS）率达71%，优于化疗组的26%［24］。2.免疫联合治疗：尽管ICI单药的疗效优越，但其ORR仍存在“天花板效应”，部分患者会出现原发性耐药或治疗中期进展。因此，多项研究探索了基于ICI的联合治疗策略，通过协同不同作用机制的治疗手段，希望提升抗肿瘤效能。化疗可迅速降低肿瘤负荷，同时诱导免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原释放，增强免疫识别，从而与ICI产生协同作用。CheckMate‑649研究结果表明，纳武利尤单抗联合化疗可提高MMR/MSI‑H型胃癌患者的中位OS时间，4年随访数据显示，纳武利尤单抗联合化疗对比单用化疗，可使MSI‑H患者死亡风险降低63%。目前该方案已被美国NCCN指南列为晚期胃癌的一线标准方案，尤其推荐用于dMMR/MSI‑H患者［25］。KEYNOTE‑585研究结果也显示，帕博利珠单抗联合化疗可使dMMR/MSI患者的病理完全缓解率达38.1%，对比单独化疗，OS率提高约40%［26］。PD‑1与CTLA‑4在免疫调节中的作用机制互补，抑制CTLA‑4表达可增强初始T细胞的活化和扩增，放大抗原呈递后免疫应答的规模，阻断PD‑1通路可恢复耗竭T细胞的杀伤能力，联合抑制两者的双免方案，理论上对高免疫原性的dMMR/MSI‑H肿瘤效果更好。CheckMate‑649、NEONIPIGA、INFINITY等研究结果证实，双免方案在延长OS时间、提高ORR方面优于单药或化免联合，尤其对ICI单药无应答或反应不充分的患者有补救优势［25，27‑28］。NOLIMIT研究结果显示，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗MSI‑H晚期胃癌或食管胃结合部癌的ORR达62.1%，疾病控制率达79.3%，且耐受性良好［29］。新型双特异性抗体如PD‑1/CTLA‑4双抗药物卡度尼利单抗联合化疗已获批用于局部晚期不可切除或转移性胃癌或食管胃结合部腺癌患者的一线治疗。COMPASSION‑15/AK104‑302研究结果显示，该方案对比单纯化疗可延长患者OS时间，降低死亡风险（中位OS时间分别为15.0个月和10.8个月，HR=0.62）［30］。抗血管生成药物，如贝伐珠单抗或阿帕替尼可使肿瘤血管正常化，改善免疫抑制微环境、促进T细胞浸润，从而增强ICI疗效。有研究结果显示，ICI联合阿帕替尼在MSI‑H肿瘤患者中具有较高的缓解率与良好的安全性［31‑32］。PARP抑制剂通过增强DNA损伤累积，可诱导免疫原性细胞死亡，协同增强PD‑1抑制剂的抗肿瘤活性，其在dMMR/MSI‑H型肿瘤中的联合应用价值正在探索中［33］。（三）dMMR/MSI‑H型胃癌的耐药机制尽管ICI在dMMR/MSI‑H型胃癌中疗效显著，但仍有相当比例的患者存在原发性或继发性耐药［34］，这是一个由多重因素驱动的复杂生物学过程。肿瘤细胞内在的遗传改变、关键信号通路的异常、TME中多层次的免疫抑制机制，以及患者免疫功能状态的个体差异，相互作用并共同构成了限制免疫治疗效果的核心障碍。肿瘤细胞的基因组变异构成免疫耐药的核心基础。其中抗原呈递过程的缺陷是免疫逃逸的典型机制之一。主要组织相容性复合体Ⅰ类分子，尤其是人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）‑Ⅰ类分子，是新抗原呈递的关键，其编码基因的突变或表达下调会导致肿瘤细胞无法被T细胞有效识别，是ICI耐药的重要机制。如HLA‑Ⅰ类复合物的重要组成成分B2M的外显子微卫星区域常见的插入/缺失突变可引发移码突变，导致抗原呈递功能障碍，进而产生获得性耐药［35］。此外，部分dMMR/MSI‑H型胃癌虽有高肿瘤突变负荷，但新抗原的免疫原性低或与HLA分子结合能力弱，无法有效诱导抗肿瘤免疫，也会导致耐药［34］。TME是影响ICI耐药的重要因素。其一，虽然dMMR/MSI‑H型肿瘤普遍表达高水平PD‑L1，通常预示对PD‑1/PD‑L1抑制剂敏感，但在部分患者中，肿瘤或其微环境可过度表达CTLA‑4、LAG‑3、TIM‑3等其他免疫检查点分子，介导替代性免疫抑制通路激活，从而减弱ICI的疗效［34］。其二，尽管dMMR/MSI‑H型肿瘤的免疫原性较高，其TME中仍可能富集大量免疫抑制性细胞，如髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞及调节性T细胞等。这些细胞间相互作用及TME缺氧、低pH的理化环境可严重抑制T细胞杀伤功能，导致免疫耐药。如肿瘤相关成纤维细胞可通过分泌细胞因子和重塑细胞外基质，抑制免疫细胞浸润并阻碍药物渗透从而引发耐药。关键信号通路异常激活或功能紊乱，也会引起患者对治疗产生耐药性，且往往伴随免疫抑制细胞的浸润与富集，进一步加重免疫失调。PI3K‑AKT‑mTOR通路在肿瘤增殖与存活中发挥关键作用，其被激活被认为是免疫治疗原发性耐药的重要因素，与免疫细胞浸润减少密切相关，在dMMR/MSI‑H型胃癌中，AKT1与CDH1的共突变可能预示免疫治疗无效［36］。此外，Wnt/β‑catenin通路的高频突变也常见于免疫无应答患者，可能通过抑制树突状细胞活化及T细胞募集促成免疫逃逸［37］。患者的全身免疫功能状态亦会影响免疫治疗的应答。部分个体存在原发性免疫功能低下或T细胞活性受限，难以诱发有效的免疫反应。肠道菌群的组成和代谢产物也会影响抗肿瘤免疫反应。有研究结果显示，不同MSI状态TME中微生物群落组成具有显著差异［38］。合并症、既往治疗史等非特异性因素也可能影响免疫治疗的效果，如腹膜转移伴腹水在dMMR/MSI‑H型胃癌患者中被认为是不良预后因素，并与对ICI的原发耐药或短期疾病控制相关［39］。患者的年龄、营养状况、肝肾功能等基础状态也会影响免疫治疗耐受性和效果，高龄、营养不良、多种基础病或长期使用免疫抑制药物（如糖皮质激素）等可导致患者免疫功能低下，降低治疗响应率；肝肾功能异常则可能影响药物代谢，增加不良反应风险，间接影响疗效。（四）克服耐药的对策针对dMMR/MSI‑H型胃癌的免疫耐药，目前主要通过优化联合策略、探索新兴疗法实现研究突破。在现有双免、化免等方案的基础上，进一步优化药物组合、剂量、给药顺序及疗程等具体治疗策略至关重要。基于患者分子特征选择联合靶向治疗，尤其是针对PI3K‑AKT‑mTOR、Wnt/β‑catenin等耐药相关通路突变及逆转肿瘤微环境抑制状态的方案也展现出克服耐药的潜力。此外，ICI与肿瘤浸润淋巴细胞（tumor‑infiltratinglymphocyte，TIL）疗法、肿瘤疫苗、肠道菌群移植等新兴手段的联合使用，通过改善TME、增强抗原呈递和直接杀伤肿瘤细胞等多元化机制，为耐药患者提供了更多新的治疗选择。TIL状态可作为预测患者辅助化疗获益的潜在生物学标志物。CLASSIC试验事后分析结果证实，低TIL浸润的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者接受辅助化疗后相比单纯手术的无病生存时间更长，提示TIL有望成为优化治疗决策的重要参考指标。通过CRISPR/Cas9技术敲除CISH基因（新型免疫检查点靶点）的TIL疗法在结直肠癌中已获得显著效果［40‑41］，胃癌中基于肿瘤样本分离TIL的过继性TIL疗法目前正在探索中。在肿瘤疫苗领域，针对新抗原疫苗Nous‑209的临床试验（NCT04041310）结果显示，在dMMR/MSI‑H型胃癌患者中，其与帕博利珠单抗联合治疗显示出初步抗肿瘤活性［42］。此外，有研究者发现，肠道微生物组的组成特征及血液代谢组的动态变化，与dMMR/MSI‑H型胃癌患者对免疫治疗的抵抗性存在密切关联［43］。粪菌移植作为一种重塑肠道微生态的手段，正在被积极探索用于逆转患者对ICI耐药。对初始抗PD‑1治疗无应答的dMMR/MSI‑H肠癌患者进行粪菌移植并再次引入抗PD‑1治疗的临床试验（NCT04729322）正在开展，为胃癌的研究与治疗提供了可借鉴的路径。（五）dMMR/MSI‑H型胃癌中的器官保留策略传统根治性胃切除术虽能有效治疗局部晚期胃癌，但术后易出现营养不良、倾倒综合征、胃食管反流等并发症，严重影响患者长期生活质量。新辅助免疫联合治疗在dMMR/MSI‑H型胃癌中显示出显著病理学缓解和肿瘤降期效果，使得缩小原发病灶切除范围甚至豁免手术成为可能［44］。在新辅助治疗后达到临床完全缓解的患者，可避免行根治性胃切除术，提高患者的术后生活质量，并有望诱导持久免疫记忆，降低复发风险，改善长期生存。目前已有研究正在评估实现临床完全缓解患者的非手术管理的可行性［28］。此外，一项旨在评估新辅助免疫联合化疗能否安全地缩小胃癌手术范围的前瞻性随机对照研究正在进行，其结果有望为器官保留策略提供更高级别的循证医学证据［45］。筛选可豁免手术的患者时，对临床完全缓解的准确评估至关重要。现阶段的评估策略主要包括对新辅助治疗后患者定期行内镜下活检及淋巴结穿刺活检，结合PET‑CT检查以确认是否存在残留病灶等。新兴技术也展现出显著潜力，如液体活检，其通过分析血液等体液中的肿瘤相关生物学标志物来评估肿瘤状态，代表性指标包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA（circul