曲霉菌病诊疗指南（2025版）

曲霉菌病诊疗指南（2025版）曲霉菌病是由曲霉菌属真菌引起的一组感染性疾病，可累及呼吸系统、鼻窦、中枢神经系统及全身多器官，临床分型复杂，诊疗需结合宿主免疫状态、感染部位及疾病类型制定个体化方案。以下从病原体特征、流行病学、临床表现、诊断标准及治疗策略等核心环节展开阐述。一、病原体与致病机制曲霉菌属为条件致病性真菌，广泛存在于自然环境中，以烟曲霉（Aspergillusfumigatus）最常见（占侵袭性感染的60%-80%），其次为黄曲霉（A.flavus）、黑曲霉（A.niger）、土曲霉（A.terreus）等。不同菌种致病特点存在差异：烟曲霉分生孢子直径约2-3μm，易随空气吸入至肺泡；黄曲霉产毒能力强，与鼻窦及皮肤感染相关；土曲霉对两性霉素B天然耐药，需特别关注。曲霉菌致病依赖宿主免疫屏障受损：完整的呼吸道黏膜及中性粒细胞可通过吞噬、氧化杀伤清除孢子；当黏膜损伤（如化疗后黏膜炎）或中性粒细胞减少（<0.5×10⁹/L持续>10天）、功能缺陷（如慢性肉芽肿病）时，孢子在肺泡内萌发为菌丝，穿透血管壁引发血管侵袭和组织坏死。免疫功能正常者偶可因大量孢子暴露（如清理发霉环境）发生过敏反应（变应性曲霉菌病）或局限性定植（如曲霉球）。二、流行病学特征全球范围内，侵袭性曲霉菌病（InvasiveAspergillosis,IA）年发病率呈上升趋势，与造血干细胞移植（HSCT）、实体器官移植（SOT）、恶性血液病（尤其急性髓系白血病）及ICU机械通气患者增加相关。我国多中心数据显示，血液科IA发生率为3%-8%，HSCT受者为5%-15%；非血液科高危人群（如长期使用激素>0.3mg/kg/d超过2周、COPD急性加重期）IA发生率约2%-5%。值得关注的变化包括：①非烟曲霉致病比例上升（从10%增至20%-30%），可能与唑类预防用药广泛应用有关；②社区获得性IA病例增多，多见于未明确免疫缺陷但存在慢性肺病（如支气管扩张、肺结核后空洞）的患者；③耐唑类曲霉菌（主要为TR34/L98H等cyp51A基因突变株）检出率在部分地区达5%-15%，显著影响治疗选择。三、临床分型与表现根据宿主免疫状态、感染部位及病理机制，曲霉菌病可分为以下主要类型：（一）侵袭性曲霉菌病（IA）1.侵袭性肺曲霉病（InvasivePulmonaryAspergillosis,IPA）：最常见类型，占IA的80%-90%。免疫缺陷宿主（如中性粒细胞减少）：起病急骤，表现为持续发热（对广谱抗生素无反应）、干咳或少量痰、胸痛，约1/3患者出现咯血（提示血管侵袭）。早期肺部体征多不明显，进展期可闻及湿啰音或实变体征。非中性粒细胞减少宿主（如激素治疗、SOT受者）：起病较隐匿，发热可不显著，咳嗽、呼吸困难逐渐加重，易误诊为细菌或病毒性肺炎。影像学特征：早期（3-5天）为单侧或双侧结节/团块影，周围“晕征”（磨玻璃样渗出，反映出血性梗死）；进展期（7-10天）结节中心坏死，出现“空气新月征”（菌丝穿透坏死组织，空气进入形成）；晚期可融合成大片实变或空洞。2.播散性曲霉菌病（DisseminatedAspergillosis）：菌丝经血液播散至肺外器官，常见受累部位为脑（占20%-40%）、鼻窦、皮肤及肝脏。脑曲霉菌病：表现为头痛、意识障碍、局灶性神经体征（如偏瘫、癫痫），CT/MRI可见多发脓肿或出血灶，易误诊为脑转移瘤或细菌性脑脓肿。鼻窦曲霉菌病（侵袭性）：多见于糖尿病酮症酸中毒或严重免疫缺陷者，表现为鼻塞、脓涕带血、面部肿胀/疼痛，可侵犯眼眶（突眼、视力下降）或颅内（脑膜炎、脑脓肿），局部检查可见鼻甲或鼻中隔坏死。（二）慢性曲霉菌病（ChronicAspergillosis,CA）1.慢性肺曲霉病（ChronicPulmonaryAspergillosis,CPA）：好发于慢性肺病基础上（如COPD、肺结核后空洞、非结核分枝杆菌肺病），免疫状态相对正常但存在局部肺结构破坏。临床表现：慢性咳嗽、咳痰（偶带血丝）、体重下降、乏力，病程>3个月。约1/4患者出现大咯血（空洞壁血管侵蚀），部分进展为肺纤维化或呼吸衰竭。影像学特征：单个或多个空洞，内可见曲霉球（可移动的软组织密度影），空洞壁增厚（>3mm），周围伴胸膜增厚或肺实质纤维化。2.曲霉球（Aspergilloma）：多发生于既往存在的肺空洞（结核、肺脓肿、囊性纤维化），表现为无症状或偶有咯血，影像学见空洞内“球-壁分离”征（空气环绕曲霉球）。（三）变应性曲霉菌病1.变应性支气管肺曲霉病（AllergicBronchopulmonaryAspergillosis,ABPA）：多见于哮喘（占哮喘患者的1%-2%）或囊性纤维化患者，由曲霉菌抗原诱发Ⅰ型（IgE）和Ⅲ型（免疫复合物）超敏反应。临床表现：哮喘症状加重（喘息、胸闷）、咳棕褐色黏痰栓（含菌丝及嗜酸性粒细胞），可伴发热、乏力。实验室检查：血清总IgE显著升高（>1000IU/mL），曲霉特异性IgE/IgG阳性，外周血嗜酸性粒细胞增多（>0.5×10⁹/L）。影像学特征：中心性支气管扩张（多见于上叶）、黏液栓（指套征）、一过性肺浸润影（游走性）。2.变应性曲霉性鼻窦炎（AllergicAspergillusSinusitis,AAS）：表现为鼻塞、鼻息肉、黏液性涕，鼻窦CT示密度增高影伴钙化，嗜酸性粒细胞浸润的黏液中可见曲霉菌丝（非侵袭性）。四、诊断标准曲霉菌病诊断需结合宿主因素、临床特征、微生物学及组织病理学证据，参照2024年国际侵袭性真菌病协作组（ECMM/ISHAM）更新标准，分为“确诊”“临床诊断”和“拟诊”。（一）宿主因素（至少1项）1.中性粒细胞减少（<0.5×10⁹/L持续>10天）；2.近90天内接受过T细胞免疫抑制剂（如抗胸腺细胞球蛋白、CD20单抗）或全身激素（泼尼松>0.3mg/kg/d≥2周）；3.异基因HSCT后≤12个月，或存在移植物抗宿主病（GVHD）；4.实体器官移植术后；5.慢性基础疾病（如COPD、支气管扩张、糖尿病控制不佳）合并以下任一：①近6个月体重下降>10%；②肺功能FEV1<50%预计值；③空洞性肺病。（二）微生物学证据1.直接镜检与培养：痰或BALF涂片见分隔、45°分支菌丝（曲霉菌特征），培养阳性（需排除污染，BALF培养阳性意义大于痰培养）；组织标本（经皮肺穿刺、胸腔镜活检）培养阳性可确诊。2.血清学检测：半乳甘露聚糖抗原（GM试验）：血清GM≥0.5（连续2次阳性更可靠）或BALFGM≥1.0对IPA诊断敏感性60%-80%，特异性>90%；β-D-葡聚糖试验（G试验）：阳性提示侵袭性真菌感染（包括曲霉菌、念珠菌等），但不能区分菌种；曲霉特异性IgG：用于CPA（滴度≥1:16）或ABPA（阳性）的辅助诊断。3.分子检测：血浆或BALF曲霉DNA-PCR阳性（需结合其他指标），mNGS（宏基因组测序）可快速检测病原体，但需注意污染可能。（三）组织病理学组织标本中见菌丝侵袭血管或组织（HE、PAS或GMS染色），菌丝特征为分隔、锐角分支（45°），可伴中性粒细胞浸润或坏死。（四）各类型诊断要点IA（确诊）：组织病理学或无菌体液（如脑脊液、血液）培养阳性；IA（临床诊断）：宿主因素+临床特征（如IPA的CT晕征）+微生物学证据（如BALFGM阳性）；CPA：慢性症状（>3个月）+影像学（空洞伴曲霉球/壁增厚）+血清曲霉IgG阳性+排除其他疾病；ABPA：哮喘史+总IgE>1000IU/mL+曲霉特异性IgE阳性+中心性支气管扩张。五、治疗策略治疗需根据疾病类型、严重程度及宿主免疫状态制定，强调早期启动、足疗程及个体化调整。（一）侵袭性曲霉菌病（IA）1.初始治疗：首选方案：伏立康唑（静脉/口服），负荷剂量6mg/kgq12h×2次，维持剂量4mg/kgq12h（口服生物利用度>90%）。需监测血药浓度（谷浓度1-5.5μg/mL），避免肝毒性（ALT/AST>5倍正常上限需停药）及视觉异常（可逆）。替代方案：艾沙康唑（静脉/口服）：负荷剂量200mgq8h×4次，维持200mgqd，对土曲霉等非烟曲霉疗效更优；两性霉素B脂质体（L-AmB）：3-5mg/kgqd，适用于不能耐受唑类或怀疑耐唑类感染（如土曲霉）；泊沙康唑（缓释片或静脉）：适用于轻至中度IA，剂量300mgqd（静脉）或200mgtid（口服）。2.疗效评估与调整：治疗后7-14天评估临床（症状改善、体温下降）、影像学（病灶稳定或缩小）及微生物学（GM试验下降≥50%）。治疗失败（病灶进展、GM持续升高）需考虑：①耐药（需行真菌药敏试验，检测cyp51A基因突变）；②诊断错误（如细菌性肺炎、肿瘤）；③并发症（如脓胸、肺栓塞）。此时可换用棘白菌素类（卡泊芬净70mg负荷后50mgqd，或米卡芬净100-150mgqd）单药或联合治疗（如伏立康唑+卡泊芬净）。3.疗程：免疫功能恢复（如中性粒细胞升至>0.5×10⁹/L）且临床/影像学显著改善后，继续治疗6-12周；播散性或中枢神经系统感染需延长至3-6个月。（二）慢性肺曲霉病（CPA）1.抗真菌治疗：首选伊曲康唑（200mgbid，血药浓度>1μg/mL）或伏立康唑（200mgbid），疗程至少6-12个月（直至影像学稳定、症状消失、曲霉IgG滴度下降）。不能耐受唑类者可换用泊沙康唑（200mgtid）。2.咯血处理：小量咯血（<100mL/d）予抗真菌+止血药（如氨甲环酸）；大咯血（>200mL/d或危及生命）需介入栓塞或手术切除（限于单侧、病灶局限者）。（三）变应性支气管肺曲霉病（ABPA）1.抗真菌治疗：伊曲康唑（200mgbid×16周）或伏立康唑（200mgbid×12周），可减少曲霉抗原负荷，降低急性发作频率。2.激素治疗：泼尼松0.5mg/kg/d（最大40mg/d）×2周，后逐渐减量至5-10mg/d维持，总疗程3-6个月（目标：总IgE下降≥50%，哮喘控制）。需注意激素副作用（如骨质疏松、糖尿病），可联合吸入激素替代部分口服剂量。（四）特殊人群管理1.儿童患者：伏立康唑剂量需调整（2-12岁：7mg/kgq12h维持；>12岁同成人），需监测肝功能及生长发育。2.孕妇：避免唑类（可能致畸），首选L-AmB（3-5mg/kgqd），哺乳期慎用。3.肝肾功能不全：伏立康唑经CYP450代谢，中重度肝功能不全（Child-PughB/C级）需减量或换用L-AmB；肾功能不全者避免两性霉素B去氧胆酸盐，可选L-AmB或棘白菌素类（无需调整剂量）。六、预防策略1.一级预防：高危人群（如异基因HSCT受者、急性髓系白血病诱导化疗期）予泊沙康唑预防（200mgtid，血药浓度>0.7μg/mL），疗程至中性粒细胞恢复或免疫抑制解除。2.环境控制：医院血液科/ICU需配备高效空气过滤（HEPA）系统，避免患者接触发霉物品（如鲜花、盆栽）；家庭环境中，免疫缺陷者应戴口罩清理潮湿