微生物与糖尿病足溃疡发生发展的研究进展总结2026

微生物与糖尿病足溃疡发生发展的研究进展总结2026糖尿病足溃疡(diabeticfootulcer,DFU)是常见的糖尿病远期慢性并发症，致残致死率高。据统计全球每年约有1860万人会受到DFU影响，1位糖尿病患者发生足部溃疡的终生风险为19%~34%。随着糖尿病患者数量激增，DFU的患病率不断攀升。DFU患者中约20%会发生截肢，其5年生存率仅为50%左右。其中心脏疾病及感染是糖尿病足溃疡终末期的常见死亡原因

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1,2,3,4]。DFU的住院费用比非DFU患者高11倍，DFU的长期管理给个体和社会带来了沉重的经济与医疗压力。当前对于DFU的临床管理策略多聚焦在坏死组织清创、抗菌干预、肢体固定及伤口护理，主要通过影响伤口愈合进程、提高伤口愈合效率及最大限度地减少糖尿病伤口并发症的发生来优化糖尿病患者预后

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5]。但上述方式忽略了人体微生态系统与DFU的发生、发展的联系。人体作为一个生态系统，有数以万计的微生物与人体共存。人类微生物组由栖息在体内不同解剖位置的动态微生物群落组成，被认为是与人体共同进化的"第二微生物组"。其中肠道和皮肤是微生物聚集较多且复杂的器官，与人体健康密切相关

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6,7]。通过调节微生物为靶点治疗疾病已有大量研究。现对DFU患者的主要危险因素及其发生、发展与肠道微生物、皮肤微生物、伤口微生物的相关研究进行综述，为期以微生物为靶点防治DFU提供新思路。一、糖尿病足溃疡的主要危险因素DFU的病理改变与多种因素有关，如高血糖、神经病变、下肢血管病变、足部畸形、败血症、炎症因子、感染易感性等，但这些风险因素大多不会单独引发足部溃疡，通常由多种因素共同引起

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8]；其中神经病变、下肢血管改变和感染是DFU发生的主要病理机制

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9]。DFU患者中约35%存在周围神经病变，约15%存在下肢动脉闭塞，约50%两者并存

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10]。糖尿病神经病变包括感觉神经病变、运动神经病变和自主神经病变。感觉神经病变会导致足部初发小伤口时出现感知障碍，大多数患者在伤口感染变大时才发现伤口存在。运动神经病变可引发患者的足部形态异常，这种情况可能导致患者行走过程中，足部某些区域更易遭受到挤压损伤。自主神经病变可导致足部皮肤出汗减少及皮肤弹性异常。上述因素均参与糖尿病足溃疡的发生发展

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3]。外周血管病变主要是由动脉粥样硬化所致，影响四肢血管系统，尤其是下肢血管导致的病理改变。这种病变在进展到严重阶段时，可引发下肢血管的狭窄甚至闭塞，从而导致下肢血流灌注不足。其主要临床表现包括间歇性跛行、静息时的疼痛以及因缺血引起的溃疡等症状

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11]。通过数据挖掘所揭示的DFU与外周动脉疾病(peripheralarterydisease,PAD)之间的关联性表明，DFU与外周血管病变之间存在一些相互作用的潜在信号通路和关键枢纽基因

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12]。大多情况下穿着不当的鞋履、步态异常而引起的摩擦及失去知觉的足部出现持续的未被发现损伤如穿刺伤、烫伤、指甲生长异常等均可诱发溃疡形成。此外，足部结构性畸形如Charcot神经关节病，也会大大增加糖尿病足溃疡发生的风险，且周围神经病变和下肢血管病变会进一步加速伤口的发展，增加了DFU甚至截肢的风险。在神经和血管病变的基础上细菌感染和生物膜形成会使伤口微环境进一步复杂化，使DFU迁延不愈。二、糖尿病足溃疡愈合障碍的病理生理一般而言，伤口的愈合过程可分为四个连续且可能部分重叠的阶段包括止血期、炎症期、增生期以及组织重塑期，在此过程中许多细胞和成分共同作用，使损伤的皮肤组织恢复完整性。与其他类型伤口相比，DFU伤口具有复杂的微环境，包括高血糖、缺氧、伤口渗出物过多、反复细菌感染、活性氧堆积、细胞因子及生长因子表达紊乱、蛋白酶活性增加、持续炎症、血管生成障碍及组织再生受损等

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13]。以上因素影响伤口愈合的一个或多个阶段，进而阻碍愈合过程

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14,15,16]。1．高血糖状态：伤口部位持续高血糖水平会对伤口细胞及血管造成损伤，还会进一步加大感染的风险。晚期晚期糖基化终末产物(advancedglycationend-products,AGEs)会引起活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)增加，损伤细胞膜和内质网，使伤口处于持续炎症状态。AGEs还会抑制M1巨噬细胞向M2巨噬细胞的转化过程，促使致炎M1巨噬细胞数量增加。此外，持续的高血糖状态会为细菌提供更多营养资源，促使伤口反复感染。2．氧化应激增强：临床研究表明，未愈合的DFU创面处于高度氧化应激环境中，这种环境的建立与高血糖状态和组织缺氧症状密切相关。Kim等

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17]研究发现，氧化应激在糖尿病慢性伤口形成过程中起到了决定性作用。在瘦素受体缺陷型糖尿病小鼠模型中，伤口氧化应激反应越强，炎症程度就越高，相应的愈合所需时间亦越长。3．慢性炎症：在伤口修复的初始阶段，中性粒细胞产生的蛋白酶水平升高可导致慢性炎症。促炎M1型巨噬细胞的数量显著超过抗炎M2型巨噬细胞，导致糖尿病患者的伤口长期处于慢性炎症状态，进而阻碍了伤口的正常愈合过程。M1巨噬细胞在伤口愈合的初始阶段占主导地位表现出促炎特性，产生大量促炎因子如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)等，形成富含炎症因子和活性氧的微环境

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18]。研究表明，IL-6在糖尿病伤口中显著增加，其水平与胰岛素降解酶活性显著相关

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19]。Audu等

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20]通过对糖尿病患者伤口的单细胞RNA测序分析发现，糖尿病患者伤口中巨噬细胞内JMJD3的表达水平显著升高，并伴随炎症相关基因表达的增加。IL-6因子能够通过对JAK1/3、STAT3信号通路的激活，进一步提升糖尿病伤口中巨噬细胞内JMJD3的含量，从而延缓伤口愈合。4．氧供不足：氧气是伤口愈合中必不可缺的条件。然而糖尿病伤口中毛细血管损伤及血管生成障碍导致局部供氧不足，加剧细菌感染和局部炎症，形成局部缺氧微环境。在这种条件下，细胞产生的转录激活因子称为缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactor,HIF)包括HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α和HIF-1β，能进一步加重活性氧物质的堆积，从而延迟伤口愈合。5．金属蛋白酶过表达：基质金属蛋白酶(matrixmetallopro-teinases,MMP)在延缓糖尿病伤口愈合过程中也发挥了至关重要作用。研究发现MMP2和MMP9的过表达会阻碍伤口愈合过程。相反，MMP8有益于伤口愈合。同时感染能够显著增强MM9的活性，加剧炎症反应，阻碍新血管的形成

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21,22,23]。三、肠道菌群与糖尿病足溃疡及其危险因素的联系DFU作为糖尿病终末期并发症，具有显著致残性和致死性。对于DFU的治疗，当前的研究焦点主要集中在清创与负压引流、高压氧舱疗法、新型外科敷料以及微环境中纳米技术的药物递送等领域。然而，关于肠道菌群对DFU调控作用尚未引起足够关注。DFU与糖尿病相关的神经病变、血管病变等基础疾病之间存在着不可分割的内在联系。因此，在糖尿病周围神经病变及下肢血管病变阶段积极预防其向DFU的发展是临床预防DFU的重中之重。接下来，我们将深入探讨肠道菌群与DFU及其危险因素间的相互作用。人体胃肠道内广泛存在的肠道菌群由大约100万亿个细菌、古细菌及真核生物所构成，共同编码的基因数量超过300万个，并产生多种代谢产物。这些代谢产物具有调控宿主生理功能的能力，影响人体健康状况

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24,25]。大量研究证实，2型糖尿病患者存在显著的肠道菌群失衡。相较于健康人群，2型糖尿病患者的肠道菌群中，产丁酸盐的细菌数量较少，而病原菌的种类和数量则明显增多，包括哈氏梭菌、共生梭菌和大肠杆菌等

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26]。肠道菌群的代谢产物如胆汁酸、短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFAs)、氨基酸等可能在一定程度上与2型糖尿病胰岛素敏感性降低有关，并参与调节代谢和免疫稳态

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27]。1．糖尿病足溃疡肠道菌群特征：研究表明DFU患者与健康人的肠道菌群在成分和丰度上有着显著差异。Wang等

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28]研究发现，DFU患者的肠道菌群与健康人相比，厚壁菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、拟杆菌门等菌群丰度显著增高，尤其是肠道链球菌在DFU致病过程中扮演重要角色。这项研究进一步揭示了链球菌属和芽孢杆菌属可能通过调节胰岛素通路参与DFU的发生。肠道微生物群落中真菌成分亦在人体健康中有着不可忽视的作用。尽管其比例不足1%，却对代谢和内分泌疾病如酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征的发生与进展中有重要影响

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29,30]。Cai等

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31]对糖尿病、DFU患者和健康人的粪便样本进行分析，发现在属水平上DFU患者与2型糖尿病患者相比，念珠菌属水平显著增加，酵母菌属水平显著降低，且真菌功能变化显著。这项研究表明与糖尿病相比，DFU患者的菌群失调更严重，这些显著变化的菌群可在DFU早期诊断和治疗中发挥作用。在高血糖状态下，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之间存在不平衡，从而导致肠道菌群失调，进而破坏肠道屏障的完整性。这种微生物及其代谢产物的失调主要特征是脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、氧化三甲胺(trimethylamineN-oxide,TMAO)的增加及SCFAs减少

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32]。LPS水平升高会导致代谢性内毒素血症，激活Toll样受体，促进促炎细胞因子的分泌，引起炎症反应。游离脂肪酸升高会进一步损害葡萄糖和脂质稳态

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33]。此外，肠道菌群失调也会削弱内源性大麻素系统，损害机体的炎症和免疫调节反应。总的来说，这些因素能够导致葡萄糖稳态和免疫受损以及炎症增加，是导致DFU最终发生的重要因素。2．肠道菌群与糖尿病周围神经病变：一项孟德尔随机化研究揭示了特定肠道微生物群及其代谢产物对糖尿病神经病变易感性的影响，发现Alistipes(拟杆菌门成员)、ChristensenellaceaeR7group(克里斯滕森菌科R7群)、RuminococcaceaeUCG013(瘤胃菌科)、艾格特菌属和厚壁菌门会增加糖尿病神经病变的风险

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34]。Yang等

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35]的随机双盲试验表明，糖尿病周围神经病变患者肠道微生物群落的丰度明显高于健康人群及糖尿病患者。结果显示，产生SCFAs的普雷沃氏菌属和粪杆菌属在这些患者中比例减少，而能产生内毒素的志贺菌属和脱弧菌属的丰度则明显增加。一项临床研究比较了2型糖尿病并发周围神经病变、未并发周围神经病变的患者与健康对照组的肠道菌群构成。研究发现，2型糖尿病并发周围神经病变患者的厚壁菌门和放线菌门丰度显著增多，而拟杆菌门则有所减少

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36]。小纤维神经病变被视为糖尿病周围神经病变的早期病理学特征。一项对日本人群进行的研究揭示，肠道菌群的多样性变化和拟杆菌丰度的改变与表皮内电刺激的疼痛阈值降低评分有显著的相关性

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37]。上述研究证明糖尿病周围神经病变与肠道菌群具有显著相关性。研究表明补充丝氨酸能够改善小鼠的热痛觉和触痛觉等神经病变症状，并降低其体内脱氧鞘脂含量

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38]。另有研究提出微生物-肠道-周围神经病变轴，在高脂饮食引起的周围神经病变小鼠模型中，肠道菌群有助于恢复神经功能及神经脂质组的正常状态。饮食逆转可以改变肥胖小鼠的周围神经病变表型及其肠道微生物群的特征

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39]。"饮食逆转策略"的提出以及"微生物-肠道-周围神经病变轴"的发现，为糖尿病周围神经病变研究开辟了新路径。此外，肠道微生物的代谢产物在糖尿病周围神经病变中也具有不可忽视的作用。肠道菌群生孢梭菌的代谢产物吲哚-3丙酸可通过调控中性粒细胞趋化功能促进神经再生，有利于感觉恢复

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40]。有研究表明黄芪桂枝五物汤可能通过肠道菌群调节鞘脂代谢、不饱和脂肪酸的生物合成、花生四烯酸代谢、氨基酸的生物合成等四条途径来逆转糖尿病小鼠的神经病变表型，改善血浆中血脂和神经生长因子水平，增强抗氧化能力，减轻炎症反应

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41]。综上所述，肠道菌群及其代谢产物与糖尿病周围神经部病变有密切关系，为未来将肠道菌群作为靶点治疗相关疾病提供了新思路。3．肠道菌群与下肢血管病变：越来越多的研究证实，肠道菌群与炎症之间的相互作用可能在动脉粥样硬化的发生与发展中起到关键作用，由此提出了"肠道菌群-动脉轴"这一概念。Loffredo等

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42]提出肠道菌群通过氧化应激从而加剧动脉粥样硬化的假设，研究显示PAD患者的LPS较健康人显著升高，且与氧化应激密切相关。LPS与肠道通透性相关标志物连蛋白有密切相关性，提示肠道通透性改变可能是外周循环中LPS增加的触发因素。目前已有大量研究表明肠道菌群变化与糖尿病发生发展的显著相关性，特别是拟杆菌门/厚壁菌门菌群变化与肠道通透性增加有关。因此，肠道菌群代谢产物可能通过受损的肠道屏障引发全身性炎症反应，进而参与糖尿病相关并发症的发生发展。有研究表明来自大肠杆菌的LPS可位于人类动脉粥样硬化斑块中，但不位于正常动脉中，并且可能通过与TLR4的相互作用引发炎症

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43]。肠道微生物群可通过合成TMAO，直接增强血小板的活化反应并促进血栓形成

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44]。另有研究探讨了肠道微生物群代谢产物与PAD之间的相关性，揭示了硫酸吲哚酚和3-羟基邻氨基苯甲酸与PAD存在正向关联，这些代谢产物有望成为PAD疾病标志物的新指标

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45]。Huang等

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46]的研究揭示了肠道微生物产物二甲基丁酰基肉碱(2-methylbutyrylcarnitine,2MBC)与血小板中的整合素α2β1相结合的机制，这一过程可进一步促使胞质磷脂酶A2(cytosolicphospholipaseA2,cPLA2)的激活并增强血小板的高反应性，从而加速血栓的形成进程。通过宏基因组学分析，发现普氏梭杆菌在调控血管硬化程度方面起着关键作用，该菌种的相对丰度在动脉硬化程度较高的人群中显著下降，进一步说明了肠道菌群与血管硬化的相关性

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47]。四、糖尿病足溃疡发生发展与皮肤微生物的联系皮肤作为人体最大的器官，为微生物群落提供了至关重要的栖息环境。居住于人体皮肤之上的微生物群体极为复杂，其构成涵盖了高度多样化的微生物种类，包括细菌、真菌、病毒以及古细菌等各类生物

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48]。研究表明，健康人体皮肤含有近1000种细菌，这些菌种主要包括短杆菌属、丙酸杆菌属、微球菌属、葡萄球菌属、链球菌属以及棒状杆菌属等。此外，马拉色菌属被确定为皮肤上主要的真菌属

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25]。一项临床研究发现糖尿病和非糖尿病患者的足部和前臂皮肤的微生物有着显著差异。厚壁菌门在非糖尿病足部皮肤中更为普遍，而棒状杆菌在糖尿病足部皮肤中更为丰富，并与较高的金黄色葡萄球菌携带率有关

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49]。有研究表明皮肤微生物组的菌群失调可能与DFU的早期发病机制有关。Zhang等

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50]根据DFU风险将其分为溃疡极低、低、中、高风险和健康对照组。根据16SrRNA综合分析及棉签样本宏基因测序研究发现，随着DFU进展，足底部皮肤革兰氏阴性菌的比例增加，奥斯陆莫拉菌是高危人群中具有代表性的核心菌株。此外影响糖尿病足皮肤病变的主要微生物代谢物是氨基酸代谢物的增加。足底皮肤微生物中含有较丰富的抗生素耐药基因。近年来有研究表明皮肤共生菌可以抑制伤口愈合，也有研究表明皮肤微生物会促进伤口愈合。Wang等指出皮肤共生细菌可以促进伤口愈合和毛发再生，金黄色葡萄球菌可通过诱导组织缺氧激活HIF-1α信号转导，同时增加角质形成细胞谷氨酰胺代谢和IL-1β的产生以促进再生。同时有一项针对健康成年人受试者的研究表明受伤皮肤中的谷氨酰胺被高度诱导，且使用抗生素软膏的一人群中伤口愈合速度延缓且微生物群改变

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51,52]。当前有研究成果揭示了肠道微生物在肠道-皮肤轴中的核心作用，指出肠道与皮肤之间的互动主要通过免疫系统的介导实现。肠道微生物群通过影响全身及局部的免疫反应，从而间接地调控皮肤的健康状态。特别是，肠道相关淋巴组织(gut-associatedlymphoidtissue,GALT)在维持肠道屏障功能以及调节免疫响应的过程中，扮演着至关重要的角色

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53]。许多研究将胃肠道菌群健康与皮肤疾病联系起来。比如基于16SRNA测序的研究揭示了链球菌和芽孢杆菌与DFUs发生之间的存在显著关联

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28]。肠道微生物可抑制银屑病相关的皮肤炎症。在动物研究中发现口服产金斯坦副杆菌衍生的外膜囊泡可透过肠道屏障，循环到小鼠的炎症皮肤，抑制皮肤病变处炎症细胞的浸润，从而有效改善皮肤和全身炎症

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54]。同样，通过肠皮轴的交互作用，皮肤的损伤也能对肠道微生物群落以及免疫系统的稳态产生影响

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55]。五、糖尿病足溃疡发生发展与伤口微生物的联系DFU伤口愈合过程与常规伤口愈合的有序过程存在显著差异，该差异主要源于糖尿病伤口愈合受到高糖环境毒性、细菌侵袭、生物膜的形成、神经病变以及免疫系统浸润失衡等多方面因素的干扰。传统观点认为，细菌和微生物的存在是导致糖尿病伤口愈合延迟的关键因素

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15]。Wolcott等

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53]基于16SrRNA测序技术对DFU患者进行的研究揭示，DFUs感染中最为常见的细菌属为葡萄球菌属。其中，表皮葡萄球菌与金黄色葡萄球菌构成了71%伤口样本中的主导菌群。一项对单纯糖尿病神经病变所致的伤口的研究提出了微生物群可能是DFU临床结局和治疗干预反应的标志物。Kalan等

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56]对DFU伤口微生物进行了宏基因测序，发现丰度最高的细菌属有葡萄球菌、棒状杆菌、假单胞菌和链球菌。其中金黄色葡萄球菌多样性与临床结局显著相关。伤口中共生细菌也对伤口的严重程度及愈合有重要影响。根据此项研究表明糖尿病伤口微生物群有望预测此类患者的临床预后和疗效。然而另有一项研究应用二代DNA测序分析DFI伤口菌群，分析伤口微生物群起源发现皮肤共生菌在一半以上的患者中占主导地位，且短期DFU伤口菌群以化脓性球菌为主，组成简单，而慢性DFU患者菌群高度多样化

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57]。这为根据DFU的持续时间采用不同的抗生素治疗方案提供了可能性。一直以来，金黄色葡萄球菌是导致皮肤慢性伤口长期不愈合的主要致病菌，可以引起局部或者全身难治性感染。研究表明，从神经性足溃疡未愈合伤口中分离出的细菌能够产生一种名为葡萄黄质的物质。与不产生葡萄黄质的细菌相比，能够产生葡萄黄质的细菌显著延缓了伤口的愈合过程

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58]。该研究说明确定伤口中的菌株特征也可作为未来干预伤口愈合的有效手段。此外，大量关于慢性伤口相关微生物的研究集中于细菌，而忽视了真菌在糖尿病伤口中发挥的关键作用。Kalan等

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59]通过对100例未愈合糖尿病伤口进行的真菌测序分析发现，约80%的样本中检出了真菌。该研究进一步指出，在愈合周期超过8周的伤口样本中，子囊菌门的存在比例显著高于对照组。此外，伤口的坏死程度与致病性真菌的种类存在显著相关性。由此可见，真菌的菌落定植与糖尿病足溃疡的愈合过程及其预后紧密相关。六、以微生物为靶点对糖尿病足溃疡治疗基于微生物与DFU的密切相关性，使以微生物为治疗靶点降低糖尿病足不愈合率，改善糖尿病足患者生存率在未来成为可能，以微生物为靶点，目前可以考虑从以下几种方式进行干预。以肠道菌群为靶点补充益生元，改善由糖尿病相关因素引起的肠道菌群紊乱

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33]。一项采用随机、双盲、安慰剂对照的研究探讨了益生元对糖尿病患者伤口愈合的影响，结果显示，与安慰剂组相比，连续12周口服含有嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌及双歧杆菌组合的益生菌胶囊对促进溃疡缩小及改善血糖控制均展现出明显的有益效果。但对于补充益生菌能否最终促进伤口愈合仍需进一步研究

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60]。Campos等

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61]通过对大鼠口服益生菌混合物的研究发现，益生菌补充剂能够有效促进皮肤的愈合进程，显著减轻炎症反应，加速伤口区域新生血管的形成，增加伤口处I型胶原蛋白的沉积，并且有助于预防体重的减轻。Peng等在动物研究中发现粪菌移植可以通过IL-17A-mTOR-HIF1α信号轴来促进糖尿病伤口的愈合。根据以"肠道-皮肤轴"为靶点，提高肠道有益菌，降低肠道菌群通透性，减少脂多糖等炎症因子释放入血并减少肠道菌群易位，能够促进皮肤慢性伤口愈合

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55]。此外，通过洗涤粪菌移植，纯化洗涤正常人肠道菌群将其移植给糖尿病足患者，使糖尿病足患者肠道菌群趋于正常人肠道菌群。目前关于粪菌移植治疗糖尿病、肥胖症等疾病已有临床研究，但对于DFU方面尚无临床研究仍需进一步探索。以伤口菌群为靶点通过调节创面菌群，抑制伤口表面炎症反应，促进糖尿病足伤口愈合。White等

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62]发现，粪产碱菌可通过抑制糖尿病伤口中的基质蛋白质酶(MMP10)的过表达、进而维持伤口愈合过程中基质蛋白酶稳态来促进伤口表面上皮化来加速伤口愈合。目前含有微生物的新型敷料也是治疗糖尿病足溃疡的热点。Liu等

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63]开发一种3D生物共生活性水凝胶中含有微藻及益生菌，通过相互提供二氧化碳和氧气、抑制高糖及低氧环境下缺氧诱导因子的过表达，能够显著提升