中国不宁腿综合征诊疗指南

中国不宁腿综合征诊疗指南1定义与分类不宁腿综合征（RestlessLegsSyndrome,RLS），也称为不安腿综合征，是一种常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，核心临床表现为夜间睡眠或安静状态下出现下肢难以名状的不适感，伴随强烈的活动下肢欲望，症状活动后部分或完全缓解，停止活动后再次复发，可严重损害患者睡眠质量与日间功能。当前国际RLS分类标准参照国际不宁腿综合征研究组（InternationalRestlessLegsSyndromeStudyGroup,IRLSSG）2014年更新方案，分为两类：①原发性特发性RLS：无明确继发因素，部分患者存在家族史，符合常染色体显性遗传特征，目前已定位16q12.1、2p14、6p21.2等9个易感基因位点，家族性RLS患者发病年龄多在45岁之前，病情进展缓慢，症状随年龄增长逐渐加重；②继发性RLS：由明确基础疾病或诱发因素导致，常见病因包括铁缺乏、妊娠、慢性肾功能不全、周围神经病、类风湿关节炎、帕金森病、叶酸/维生素B₁₂缺乏、甲状腺疾病等，其中终末期肾病患者RLS患病率可达20%~40%，妊娠晚期女性RLS患病率为11%~34%，缺铁性贫血患者RLS患病率较普通人群升高10倍以上。2流行病学全球人群RLS患病率介于2.5%~15%之间，中国人群流行病学数据显示，国内成年人RLS患病率为2.2%~7.2%，其中中重度症状患者占总患病人群的30%~40%，即约0.7%~2.9%的中国成年人存在需要临床干预的RLS。RLS患病率存在显著的年龄与性别差异：患病率随年龄增长逐渐升高，65岁以上老年人群患病率可达10%~20%，显著高于45岁以下人群的1%~3%；女性患病率是男性的1.5~2倍，妊娠、激素水平变化、铁储备不足是女性患病率升高的主要原因。RLS共病问题突出：约60%~80%的RLS患者存在睡眠障碍，30%~50%合并焦虑抑郁障碍，25%~40%合并高血压、冠心病等心血管疾病，RLS患者2型糖尿病患病率较普通人群升高1.8倍，认知功能下降风险升高1.3倍。3发病机制3.1多巴胺能系统异常多巴胺能神经元功能下调是RLS核心发病机制假说，临床中多巴胺能受体激动剂可显著改善RLS症状，支持该假说；目前研究认为中枢神经系统多巴胺D₂/D₃受体功能异常、黑质纹状体通路多巴胺转运体功能下降，是导致症状出现的主要原因。3.2铁缺乏假说脑内铁不足是RLS明确的致病相关因素，脑脊液铁含量降低、脑黑质区铁储存减少在特发性及继发性RLS中均得到验证，铁是酪氨酸羟化酶的辅酶，脑内铁缺乏可导致酪氨酸羟化酶活性下降，多巴胺合成减少，同时增加脊髓感觉神经元兴奋性，诱发不适感。多项研究证实血清铁蛋白<75ng/ml时，RLS发病风险显著升高，补充铁剂可改善多数患者症状。3.3遗传因素约40%~50%的特发性RLS患者存在阳性家族史，全基因组关联研究（GWAS）已识别出至少19个RLS易感位点，这些位点多参与多巴胺能神经元发育、铁代谢及脊髓神经元兴奋性调节，遗传因素可解释约50%~60%的RLS发病风险。3.4脊髓传导通路异常感觉传入神经兴奋性增高、脊髓丘脑通路传导异常可导致下肢异常感觉的产生，部分腰骶部病变、周围神经病患者合并RLS，与脊髓通路兴奋性升高直接相关。4临床表现4.1核心症状满足以下4项核心特征即可临床诊断RLS：①下肢存在难以忍受的异常不适感，伴随强烈的活动下肢欲望：不适感多累及双侧小腿，也可累及大腿、足部，少数患者可累及上肢，不适感性质多样，可表现为酸胀感、蚁走感、烧灼感、麻木感、蠕动感，症状通常不是疼痛，安静状态下、尤其是夜间休息时症状加重；②活动下肢后不适感可部分或完全缓解：行走、拉伸、揉搓、抖动下肢可使症状减轻甚至完全消失，停止活动后数分钟至数十分钟症状再次出现；③症状呈昼夜节律变化：傍晚和夜间症状加重，清晨症状最轻，多数患者症状在夜间睡眠过程中最为明显，严重影响入睡；④静息状态下症状诱发或加重，活动后临时缓解。4.2伴随症状①睡眠障碍：是RLS最常见的伴随症状，表现为入睡潜伏期延长、睡眠中频繁觉醒，总睡眠时间减少，睡眠效率多低于60%，约30%的患者每周至少有3晚出现入睡困难；②日间功能损害：由于夜间睡眠不足，患者可出现日间困倦乏力、注意力下降、记忆力减退、工作效率降低，严重者可出现焦虑、抑郁情绪，生活质量显著下降；④周期性肢体运动障碍（PeriodicLimbMovementsofSleep,PLMS）：约80%的RLS患者合并PLMS，表现为睡眠过程中下肢出现刻板的周期性屈曲运动，每阵运动持续0.5~5秒，间隔5~90秒，每小时发作次数超过5次即可定义为异常，PLMS可进一步加重睡眠碎片化，损害睡眠质量；⑤长期患病患者可出现自主神经功能紊乱表现。5辅助检查5.1实验室检查所有拟诊RLS的患者均需完善以下检查：①血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度：评估铁储备情况，目前指南将血清铁蛋白<75ng/ml定义为RLS相关铁缺乏，转铁蛋白饱和度<20%支持铁缺乏诊断；②肾功能、血糖：排查慢性肾功能不全、糖尿病周围神经病等继发性病因；③叶酸、维生素B₁₂：排查营养缺乏相关继发性RLS；④甲状腺功能：排查甲状腺功能异常诱发的RLS；⑤自身抗体：排查类风湿关节炎等自身免疫病继发RLS。5.2多导睡眠监测（PSG）对于临床症状不典型、合并严重睡眠障碍、怀疑合并PLMS、治疗效果不佳的患者推荐完善PSG检查：RLS患者PSG可表现为入睡潜伏期延长、睡眠觉醒次数增多、非快速眼动睡眠N3期比例降低，合并PLMS患者可记录到周期性腿电活动，PLMS指数（每小时周期性肢体运动次数）≥15次/小时支持RLS合并PLMS诊断。5.3其他检查对于怀疑合并周围神经病、腰骶部神经根病变的患者，完善神经电生理检查、腰骶部影像学检查明确病因；怀疑帕金森病合并RLS的患者，完善多巴胺转运体成像明确颅内多巴胺能功能。6诊断与鉴别诊断6.1诊断标准目前采用2014年IRLSSG发布的RLS诊断标准，满足以下全部条件即可诊断：1.存在活动下肢的欲望，伴随下肢不适感，满足以下所有特点：①症状在休息或静止状态下出现或加重；②活动下肢后症状可部分或完全缓解；③症状仅在傍晚或夜间出现或程度重于白天。2.上述症状导致患者出现睡眠困扰、日常生活与社会功能损害。3.排除肌肉痛、下肢水肿、关节炎、体位不适、习惯性抖腿等可以解释上述症状的其他疾病。病情严重程度采用IRLSSG病情严重程度评分量表（IRLSSGRatingScale,IRLSRS）评估：总分范围0~40分，1~10分为轻度，11~20分为中度，21~30分为重度，31~40分为极重度。6.2鉴别诊断①静坐不能：多由抗精神病药物、多巴胺受体阻滞剂诱发，症状多表现为全身坐立不安，无明确昼夜节律变化，停药后症状可逐渐缓解，无活动后完全缓解的特点；②周围神经病：可表现为下肢麻木不适感，但无明确昼夜节律，无活动后完全缓解特征，神经电生理检查可发现神经传导异常，多数存在明确的糖尿病、中毒等病因；③下肢静脉曲张/下肢骨关节病：可出现下肢酸胀不适，症状与体位相关，站立位加重，平卧位减轻，无夜间加重、活动后缓解的特点，影像学检查可发现血管或骨关节病变；④帕金森病合并RLS需与帕金森病症状波动鉴别：帕金森病症状波动多表现为“开-关”现象，关期可出现全身僵硬、不适感，通过服药时间、症状特点可鉴别；⑤睡眠相关运动障碍：如习惯性抖腿、不宁腿习惯，仅在清醒状态下出现，入睡后消失，无强烈不适感与活动欲望，不符合RLS核心特征；⑥焦虑症躯体化障碍：可表现为全身多处不适感，症状无固定部位，无典型昼夜节律，伴随明确的焦虑情绪，精神心理评估可辅助鉴别。7治疗7.1治疗原则RLS治疗需根据病因、病情严重程度、发作频率制定个体化方案：对于轻度间歇性RLS，优先调整生活方式，必要时给予按需药物治疗；对于中重度持续性RLS，需规律药物治疗；继发性RLS首先针对病因进行治疗；对于铁缺乏患者，无论血清铁蛋白是否低于正常参考值（<30ng/ml），只要低于75ng/ml均建议补充铁剂。7.2非药物治疗7.2.1去除诱发因素停用可诱发或加重RLS的药物，包括抗组胺药、多巴胺受体阻滞剂（如甲氧氯普胺、氟哌啶醇）、抗抑郁药（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药）、镇静催眠药（部分苯二氮䓬类药物）、钙通道阻滞剂等，如无法停用需调整用药方案。7.2.2生活方式调整适用于所有轻度RLS患者，包括：保持规律作息，避免熬夜；睡前避免饮用咖啡、浓茶、酒精，避免吸烟；适度进行下肢运动，如睡前散步、拉伸；保持下肢温暖，避免受凉；睡前可进行下肢按摩、温水浴，帮助放松；减少白天长时间静息状态，适度活动。7.2.3认知行为治疗对于合并焦虑抑郁情绪的患者，认知行为治疗可帮助改善情绪，降低症状主观感受严重程度，提高治疗依从性。7.3药物治疗7.3.1铁剂治疗所有血清铁蛋白<75ng/ml的RLS患者，无论是否存在贫血，均推荐补充铁剂治疗：①口服铁剂：首选硫酸亚铁、琥珀酸亚铁，剂量为每日元素铁150~200mg，联合维生素C200~500mg促进铁吸收，疗程3个月，用药期间每1~3个月监测血清铁蛋白，血清铁蛋白升至>100ng/ml后可停药，口服铁剂不良反应包括恶心、便秘、上腹不适，餐后服用可减轻不良反应；②静脉铁剂：对于口服铁剂不耐受、胃肠道吸收障碍、血清铁蛋白<50ng/ml的中重度RLS患者，推荐静脉补充铁剂，目前常用蔗糖铁，总剂量为1000mg，可分为2~5次给药，给药间隔3~7天，静脉铁剂补充后4~6周症状即可改善，疗效可维持3~6个月，不良反应包括低血压、过敏反应，发生率低于3%，用药期间需监测铁蛋白，避免铁过载。7.3.2多巴胺能药物是中重度RLS的一线首选用药，分为多巴胺受体激动剂与左旋多巴两类：①非麦角类多巴胺受体激动剂：为首选一线用药，常用药物包括普拉克索、罗匹尼罗：普拉克索起始剂量为睡前2小时服用0.125mg，根据症状调整剂量，最大日剂量不超过0.75mg；罗匹尼罗起始剂量为睡前2小时服用0.25mg，最大日剂量不超过4mg；该类药物可显著改善RLS症状，提高睡眠质量，有效率可达70%~80%，主要不良反应包括嗜睡、恶心、头晕，长期用药部分患者可出现症状加重（Augmentation，即症状发作时间提前、症状范围扩大、程度加重，发生率约5%~20%，多与剂量过大相关），出现症状加重后需减量或更换药物。②左旋多巴：起效快，不良反应少，适用于轻度间歇性RLS按需治疗，起始剂量为睡前1小时服用100~200mg，每日剂量不超过500mg，长期用药症状加重发生率高于多巴胺受体激动剂，不推荐长期持续使用。7.3.3α₂δ配体类药物也是RLS一线用药，尤其适用于合并疼痛、合并PLMS、对多巴胺能药物不耐受、多巴胺能药物治疗后出现症状加重的患者，常用药物包括加巴喷丁、普瑞巴林：加巴喷丁起始剂量为睡前服用300mg，根据症状调整剂量，最大日剂量不超过1800mg；普瑞巴林起始剂量为睡前服用75mg，最大日剂量不超过600mg，该类药物半衰期长，症状加重发生率低于多巴胺能药物，同时可缓解伴随的疼痛、焦虑症状，主要不良反应包括头晕、嗜睡、体重增加、外周水肿，肾功能不全患者需调整剂量。7.3.4苯二氮䓬类药物属于二线用药，适用于合并PLMS、失眠、对一线药物治疗无效的患者，常用药物为氯硝西泮，起始剂量为睡前服用0.25~0.5mg，最大日剂量不超过2mg，该类药物可延长睡眠时间，改善睡眠质量，但不能改善RLS核心不适感，不良反应包括日间嗜睡、跌倒风险增加，老年患者需谨慎使用。7.3.5阿片类药物属于三线用药，仅用于其他药物治疗无效的难治性重度RLS，常用药物包括羟考酮、曲马多，需从小剂量起始，严格控制剂量，避免药物依赖，不良反应包括便秘、呼吸抑制、药物成瘾，长期用药需密切监测。7.4特殊人群RLS治疗①妊娠合并RLS：优先采用非药物治疗，补充铁剂纠正铁缺乏，避免使用多巴胺能药物与α₂δ配体类药物，对于症状严重无法耐受的患者，可在充分获益风险评估后，短期给予氯硝西泮治疗；②终末期肾病合并RLS：优先纠正铁缺乏，静脉铁剂疗效优于口服铁剂，多巴胺受体激动剂为一线用药，需根据肾功能调整剂量，充分透析可改善部分患者症状；③老年人RLS：起始用药需从小剂量开始，缓慢加量，避免大剂量用药导致不良反应，优先选择普瑞巴林等不良反应较轻的药物，避免使用大剂量苯二氮䓬类药物降低跌倒风险；④帕金森病合并RLS：优先选择多巴胺受体激动剂，同时改善帕金森病症状与RLS症状；⑤儿童RLS：多与铁缺乏相关，优先补充铁剂，症状严重者可使用小剂量普拉克索治疗，需严格评估获益风险。7.5症状加重的处理症状加重是RLS长期药物治疗最常见的不良反应，处理原则包括：①减少或停用当前多巴胺能药物，更换为α₂δ配体类药物；②补充铁剂，纠正铁缺乏；③将药物服药时间提前至症状发作前2~3小时；④必要时加用小剂量阿片类药物控制