中国非霍奇金淋巴瘤诊疗指南

中国非霍奇金淋巴瘤诊疗指南一、流行病学与分类（一）流行病学非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的总称，是我国最常见的血液系统恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心2023年发布的最新数据，我国NHL年新发约9.2万例，年死亡约5.4万例，发病率约为6.56/10万，死亡率约为3.85/10万，发病率和死亡率近10年呈持续上升趋势，发病年龄呈双峰分布：第一高峰为30~40岁，第二高峰为60岁以上，男性发病率高于女性（约为1.6:1）。NHL发病危险因素包括：感染因素（EB病毒、人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒1型、幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等）、免疫功能异常（先天免疫缺陷、长期使用免疫抑制剂、自身免疫性疾病）、环境与职业暴露（苯、除草剂、电离辐射）、遗传因素等。（二）分类目前临床采用2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类，结合2022版WHO分类更新，NHL主要分类如下：1.成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤：占我国NHL的75%~80%，常见亚型包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，占所有NHL的35%~40%）、滤泡性淋巴瘤（FL，占8%~12%）、边缘区淋巴瘤（MZL，占6%~10%）、套细胞淋巴瘤（MCL，占5%~7%）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL，占4%~6%）、Burkitt淋巴瘤（BL，占2%~4%）、原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤（PCNS-DLBCL，占1%~2%）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL，占1%~2%）。2.成熟T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤：占我国NHL的20%~25%，显著高于欧美国家（10%~15%），常见亚型包括外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS，占所有NHL的5%~7%）、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL，占3%~5%）、NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTL，占3%~5%）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，分ALK+和ALK-型，合计占3%~4%）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL，占1%~2%，主要流行于东南沿海地区）。二、诊断与分期（一）临床表现NHL临床表现具有异质性，主要包括：1.淋巴结肿大：无痛性、进行性淋巴结肿大是最常见首发表现，约60%~70%患者以浅表淋巴结肿大起病，纵隔淋巴结肿大可压迫气管、上腔静脉，引起咳嗽、呼吸困难、上腔静脉综合征；腹膜后淋巴结肿大可引起腹痛、腰背痛。2.全身症状：约20%~30%患者出现B症状：发热（体温>38℃，排除感染）、盗汗（夜间出汗浸湿衣物被褥）、6个月内体重下降超过10%。部分患者可出现皮肤瘙痒、乏力等。3.结外受累表现：NHL可累及几乎所有结外器官：累及胃肠道可出现腹痛、腹泻、消化道出血、肠梗阻；累及鼻咽部可出现鼻塞、耳鸣、听力下降；累及皮肤可出现结节、斑块、溃疡；累及骨髓可导致贫血、出血、感染；累及中枢神经系统可出现头痛、呕吐、颅神经损伤、截瘫等。（二）辅助检查1.病理检查：病理诊断是NHL确诊金标准，推荐优先完整切除淋巴结送检，怀疑结外病变可切除或核心针穿刺活检，细针穿刺仅用于复发患者诊断，不推荐用于初诊。需同时行：①常规HE染色形态学观察；②免疫组化染色：B细胞标记（CD19、CD20、CD22、PAX5）、T细胞标记（CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8）、NK细胞标记（CD56、CD57）、增殖指数Ki-67，结合亚型加做CD10、Bcl-2、Bcl-6、CyclinD1、SOX11、ALK等；③遗传学检测：荧光原位杂交（FISH）检测常见易位：DLBCL检测Bcl-2、Bcl-6、c-Myc，MCL检测CCND1易位，ALK+ALCL检测ALK易位，FL检测Bcl-2易位；对于复杂病例推荐行二代测序（NGS）检测分子异常，辅助分型及预后判断；④流式细胞术：检测免疫表型，鉴别克隆性，用于骨髓活检、穿刺标本的免疫分型检测。2.影像学检查：①CT：颈、胸、腹、盆增强CT是NHL分期、疗效评价的常规检查，空间分辨率高，可清晰显示淋巴结及结外病灶；②PET-CT：推荐用于初诊侵袭性NHL（DLBCL、MCL、PTCL、BL、ENKTL等）的分期，灵敏度达90%~95%，显著高于常规CT，可改变约10%~20%患者的分期，同时用于疗效评价、复发检测；对于惰性NHL，可选择性应用；③MRI：怀疑中枢神经系统受累、骨受累、骨髓受累时推荐行MRI检查；原发中枢神经系统淋巴瘤治疗后随访推荐增强MRI。3.实验室检查：①血常规：评估骨髓受累情况，可有贫血、白细胞减少/增多、血小板减少；②血生化：检测乳酸脱氢酶（LDH，重要预后指标）、β2微球蛋白（β2-MG，预后指标）、肝肾功能、尿酸，评估肿瘤负荷及脏器功能；③病毒学检测：EB病毒DNA、HBV、HCV、HIV、HTLV-1，明确病因，指导治疗（如HBsAg阳性患者预防性抗病毒治疗）；④骨髓穿刺+活检：推荐所有初诊NHL患者常规行骨髓检查，明确是否存在骨髓受累，结合流式细胞术提高检出率；⑤脑脊液检查：怀疑中枢神经系统受累、高侵袭性NHL（BL、Burkitt样淋巴瘤、HIV相关淋巴瘤、睾丸受累DLBCL等）推荐行腰椎穿刺脑脊液检查，行常规生化、细胞学、流式细胞术检测。（三）分期目前采用AnnArbor-Cotswolds分期系统，具体如下：分期定义Ⅰ期病变累及单个淋巴结区域/结外淋巴组织（Ⅰ），或单个结外器官局限性受累（ⅠE）Ⅱ期病变累及横膈同侧≥2个淋巴结区域（Ⅱ），或横膈同侧局限性单个结外器官受累+淋巴结区域受累（ⅡE）；可标注受累淋巴结区域数目（如Ⅱ2）Ⅲ期病变累及横膈两侧淋巴结区域（Ⅲ），可伴随局限性结外器官受累（ⅢE）、脾受累（ⅢS）、同时伴结外+脾受累（ⅢE+S）Ⅳ期弥漫性/播散性单个或多个结外器官受累，伴或不伴淋巴结肿大；孤立结外器官受累伴远处（非引流区）淋巴结受累，或任何肝脏、骨髓受累（四）预后分层预后分层根据IPI评分体系，针对不同亚型调整：1.侵袭性NHL（DLBCL）国际预后指数（IPI）：5个不良预后因素：年龄>60岁、LDH升高、III~IV期、ECOG体能状态评分≥2分、结外受累部位>1个，根据评分分为：低危（0~1分，5年OS75%~83%）、低中危（2分，5年OS51%~61%）、中高危（3分，5年OS32%~43%）、高危（4~5分，5年OS17%~22%）。年龄调整IPI（aaIPI）适用于≤60岁患者：不良因素为LDH升高、III~IV期、ECOG≥2分，分层：低危（0分，5年OS88%）、中危（1分，5年OS67%）、高危（2~3分，5年OS35%）。NCCN-IPI整合了分子与临床因素，进一步提高预后分层准确性：不良因素：年龄>40岁（1分）、>60岁（2分）、>75岁（3分）、LDH>1倍上限（1分）、LDH>3倍上限（2分）、III~IV期（1分）、ECOG≥2分（1分）、结外受累部位>1个（1分），分层：低危（0~1分，5年OS91%）、低中危（2~3分，5年OS81%）、中高危（4~5分，5年OS60%）、高危（≥6分，5年OS29%）。2.滤泡性淋巴瘤预后指数（FLIPI）：不良因素：年龄≥60岁、III~IV期、Hb<120g/L、LDH升高、受累淋巴结区域≥4个，分层：低危（0~1分，10年OS71%）、中危（2分，10年OS51%）、高危（≥3分，10年OS36%）。3.套细胞淋巴瘤预后指数（MIPI）：整合年龄、ECOG评分、LDH、白细胞计数，分为低危（中位OS>8年）、中危（中位OS5年）、高危（中位OS3年），联合Ki-67增殖指数进一步提高分层准确性。4.NK/T细胞淋巴瘤预后指数（PINK）：不良因素：年龄>60岁、III~IV期、远处淋巴结受累、鼻外原发，分层：低危（0分，5年OS65%）、中危（1分，5年OS42%）、高危（≥2分，5年OS9%），合并EB病毒DNA升高可调整为PINK-E。三、治疗原则治疗原则基于病理亚型、分期、预后分层、患者体能状态综合制定，强调个体化治疗。（一）惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤惰性NHL生长缓慢，多数早期患者无治疗指征，无症状者可观察等待，出现治疗指征再启动治疗。治疗指征：①出现B症状、肿块压迫症状；②肿瘤负荷大（肿块最大径>10cm）；③器官功能受累；④合并血细胞减少；⑤6个月内肿瘤进展>25%；⑥骨髓受累导致贫血、血小板减少；⑦患者意愿。1.Ⅰ~Ⅱ期滤泡性淋巴瘤：推荐受累野放疗（24~30Gy），10年无进展生存率（PFS）达60%~70%，10年总生存率（OS）达70%~80%；对于不适合放疗或拒绝放疗的患者，可选择观察等待，或R-CHOP方案免疫化疗后巩固放疗，或奥妥珠单抗/利妥昔单抗单药治疗。2.Ⅱ期伴大肿块/Ⅲ~Ⅳ期滤泡性淋巴瘤：无治疗指征者观察等待，有治疗指征者：一线推荐抗CD20单抗联合化疗：奥妥珠单抗联合CHOP/CVP/苯达莫司汀，或利妥昔单抗联合化疗，免疫化疗缓解后，高危患者可选择来那度胺维持，或自体造血干细胞移植（ASCT）巩固；老年体弱不能耐受化疗者，选择抗CD20单抗单药治疗；复发难治患者：优先选择参加临床试验，一线治疗缓解后超过2年复发可重复原方案，对于原发耐药或短期复发者，选择二线方案化疗联合抗CD20单抗，缓解后符合条件行ASCT，也可选择靶向药物（EZH2抑制剂、PI3Kδ抑制剂、BTK抑制剂等），对于CD19阳性复发难治患者可选择CAR-T细胞治疗。3.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：无治疗指征（Rai0~I期，无贫血血小板减少、无明显症状）者观察等待，有治疗指征者按年龄、TP53异常分层：①无17p缺失/TP53突变，年龄<65岁，体能良好：一线推荐伊布替尼/泽布替尼（BTK抑制剂），或FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）免疫化疗；年龄≥65岁，或体能差：一线推荐BTK抑制剂，或苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗；②伴17p缺失/TP53突变：一线推荐BTK抑制剂，缓解后符合条件可行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）；复发难治患者优先推荐临床试验，CD19CAR-T治疗可获得较高缓解率。4.边缘区淋巴瘤：原发胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）：幽门螺杆菌阳性Ⅰ~Ⅱ期患者，一线推荐根除幽门螺杆菌治疗，约70%~80%可获得完全缓解，治疗后3~6个月复查胃镜，未缓解者选择放疗或抗CD20单抗治疗；幽门螺杆菌阴性、抗生素治疗无效、ⅡE期以上患者，选择放疗、抗CD20单抗联合化疗，晚期系统治疗同滤泡性淋巴瘤。（二）侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤侵袭性NHL生长迅速，确诊后需立即启动治疗，以治愈为目标。1.弥漫大B细胞淋巴瘤：①Ⅰ~Ⅱ期非大肿块（<10cm）、无B症状：R-CHOP方案免疫化疗4~6周期后联合受累野放疗，或6周期R-CHOP方案不联合放疗；②Ⅰ~Ⅱ期大肿块、伴B症状、IPI中高危：R-CHOP方案6~8周期后联合受累野放疗；③Ⅲ~Ⅳ期：R-CHOP方案6~8周期为一线标准治疗，对于双打击淋巴瘤（Bcl-2+c-Myc易位）推荐DA-EPOCH-R方案，也可联合自体造血干细胞移植巩固；高危患者一线治疗可联合靶向治疗：来那度胺、BTK抑制剂（non-GCB型）；④原发纵隔大B细胞淋巴瘤：推荐DA-EPOCH-R方案，不推荐常规放疗，治疗后残留PET-CT阳性者可行局部放疗；⑤复发难治DLBCL：复发后符合移植条件者，二线方案化疗（DHAP、ESHAP、GDP等）联合抗CD20单抗获得缓解后，行ASCT巩固；对于原发耐药、ASCT后复发、不适合移植患者，推荐参加临床试验，CD19CAR-T细胞治疗是首选，中位缓解持续时间超过2年，约40%患者可获得长期生存；也可选择抗体药物偶联物（维布妥昔单抗、Polatuzumabvedotin）联合方案治疗。2.原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤：初诊患者体能良好者，一线推荐大剂量甲氨蝶呤（≥3g/m²）为基础的联合化疗（联合阿糖胞苷、利妥昔单抗），缓解后符合条件行ASCT巩固，年龄≤60岁可联合全脑放疗；年龄>70岁体能差者，选择减量大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗，或靶向治疗；复发难治患者可选择CAR-T细胞治疗、WBRT、BTK抑制剂等。3.套细胞淋巴瘤：一线治疗：年龄<65岁，体能良好：诱导化疗（R-CHOP或R-DHAP交替）获得缓解后行ASCT巩固，维持治疗选择利妥昔单抗每2~3个月一次维持；年龄>65岁，不适合移植：一线推荐VR-CAP（硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）或BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗），也可选择伊布替尼一线治疗；复发难治患者：首选BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼）治疗，缓解后符合条件行Allo-HSCT，CD19CAR-T治疗可获得较高缓解率。4.Burkitt淋巴瘤：高侵袭性NHL，确诊后立即治疗，以短期高强度联合化疗为核心，预防肿瘤溶解综合征，推荐方案：CODOX-M/IVAC交替，剂量调整的DA-EPOCH联合利妥昔单抗，中枢神经系统预防需要常规鞘内化疗，I~II期低危患者，4周期联合化疗可治愈，治愈率达80%~90%，晚期患者治愈率约60%~70%，复发难治患者推荐Allo-HSCT或CAR-T治疗。（三）成熟T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤T细胞NHL整体预后差于B细胞NHL，一线优先推荐参加临床试验，符合条件患者一线缓解后巩固ASCT。1.NK/T细胞淋巴瘤，鼻型：早期（Ⅰ~Ⅱ期）无不良预后因素：推荐放化综合治疗，诱导化疗（含门冬酰胺酶方案：GDP-L、CHOP-L）2~4周期后，序贯受累野放疗（50~56Gy），或放疗后序贯化疗；早期伴不良预后因素、晚期：以化疗为主，推荐含门冬酰胺酶/培门冬酶的联合化疗方案（SMILE、AspaMetDex等），缓解后符合条件行ASCT或Allo-HSCT，复发难治患者可选择PD-1抑制剂、HDAC抑制剂、CD38单抗，CAR-T治疗处于临床研究阶段。2.外周T细胞淋巴瘤，非特指型/血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤：一线治疗：年轻体能良好患者，推荐CHOP或CHOP样方案联合依托泊苷诱导化疗，获得缓解后行ASCT巩固，可联合来那度胺、组蛋白去乙酰化酶抑制剂维持；复发难治患者：优先推荐参加临床试验，CD30阳性患者可选择维布妥昔单抗联合化疗，也可选择HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、免疫检查点抑制剂，符合条件行Allo-HSCT。3.间变性大细胞淋巴瘤ALK+：预后好于ALK-型，一线推荐CHOP方案联合化疗，年龄<60岁IPI低中危患者，5年OS可达70%~80%，高危患者推荐CHOP联合依托泊苷，缓解后行ASCT巩固；ALK-型预后较差，治疗同外周T细胞淋巴瘤非特指型；复发难治CD30阳性患者，维布妥昔单抗单药有效率可达50%以上，符合条件行Allo-HSCT。4.成人T细胞白血病/淋巴瘤：急性型、淋巴瘤型预后差，推荐联合化疗联合干扰素α，符合条件行Allo-HSCT，抗病毒治疗（齐多夫定联合拉米夫定）联合干扰素可用于慢性型患者。（四）特殊人群处理1.HBV感染患者：HBsAg阳性患者，无论HBV-DNA载量高低，化疗及免疫靶向治疗期间，均需要预防性抗病毒治疗（核苷类似物，如恩替卡韦、替诺福韦），治疗结束后继续抗病毒治疗至少6~12个月，停药后需定期监测HBV-DNA及肝功能；HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，治疗期间需定期监测HBV-DNA，