中国免疫性血小板减少症诊疗指南

中国免疫性血小板减少症诊疗指南一、定义与发病机制免疫性血小板减少症（ImmuneThrombocytopenia,ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以皮肤黏膜出血为主要临床表现，重症患者可出现内脏出血甚至颅内出血，约占出血性疾病总数的1/3，成年人群年发病率为5~10/10万，儿童为4~5/10万，育龄期女性发病率高于同龄男性，60岁以上人群发病率为60岁以下人群的2倍。ITP发病核心机制为：①体液免疫与细胞免疫共同介导血小板破坏加速：自身抗体（主要为抗血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ抗体）结合血小板表面，被脾脏巨噬细胞Fc受体识别吞噬，导致外周血小板计数降低；细胞毒性T细胞可直接杀伤血小板，加重血小板消耗。②巨核细胞成熟障碍，血小板生成不足：自身抗体损伤骨髓巨核细胞，抑制巨核细胞增殖、分化及产板功能，约70%患者存在血小板生成相对不足。继发性ITP指继发于其他疾病或诱因的ITP，常见诱因包括：幽门螺杆菌（Hp）感染、丙型肝炎病毒（HCV）/人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征、药物诱导、淋巴增殖性疾病等。二、诊断与分型分期（一）诊断标准1.血常规：至少2次检测显示外周血小板计数（PLT）<100×10⁹/L，血细胞形态无异常，红细胞、白细胞计数及形态基本正常；2.骨髓检查：巨核细胞数量正常或增多，存在成熟障碍，排除其他血液系统疾病；骨髓活检可排除骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、骨髓纤维化、浸润性病变等；3.排除继发性血小板减少：需完善病毒学筛查（HCV、HIV、EB病毒）、自身抗体检测（抗核抗体、抗磷脂抗体、抗双链DNA抗体）、Hp检测、外周血涂片（排除假性血小板减少）、影像学检查（排除脾功能亢进）；4.出血评分：采用中国ITP出血评分系统（表1）评估出血严重程度：分数0~1分为无出血或轻度出血，2~4分为中度出血，≥5分为重度出血。出血部位评分皮肤瘀点/瘀斑1鼻出血（单次<10min）1牙龈出血1月经过多（不导致贫血）2鼻出血（单次≥10min）2口腔血疱2消化道出血3肉眼血尿3阴道出血（非经期大出血）3颅内出血5其他内脏出血51.按病程分期：新诊断ITP：确诊后3个月以内；持续性ITP：确诊后3~12个月血小板计数仍低于正常；慢性ITP：病程超过12个月血小板计数仍低于正常；难治性ITP：满足以下全部条件：①脾切除后无效或复发；②仍需要治疗降低出血风险；③排除其他导致血小板减少的原因；重型ITP：PLT<10×10⁹/L，且合并活动性出血；极重型ITP：PLT<10×10⁹/L，合并颅内出血或其他危及生命的出血。2.按病因分型：原发性ITP：无明确诱因的自身免疫性ITP；继发性ITP：继发于明确基础疾病或诱因的ITP。三、鉴别诊断1.假性血小板减少：多因EDTA抗凝剂诱导血小板聚集导致，采用外周血涂片观察或枸橼酸钠抗凝复查血常规可明确，无出血表现，无需治疗。2.再生障碍性贫血：除血小板减少外，多合并贫血、中性粒细胞减少，骨髓增生低下，巨核细胞明显减少或缺如，可鉴别。3.骨髓增生异常综合征：可表现为单纯血小板减少，多存在骨髓病态造血，染色体核型异常，基因检测可发现相关驱动突变。4.脾功能亢进：多有肝硬化、脾大病史，除血小板减少外，常合并白细胞减少、贫血，骨髓可呈增生象，影像学检查提示脾增大可鉴别。5.血栓性血小板减少性紫癜：除血小板减少外，存在微血管病性溶血性贫血、神经精神症状、发热、肾功能损害“五联征”，乳酸脱氢酶明显升高，ADAMTS13活性<10%可确诊。6.药物性血小板减少：有明确用药史（肝素、奎宁、解热镇痛药、抗癫痫药等），停药后1~2周血小板可恢复正常。7.系统性红斑狼疮相关ITP：可表现为血小板减少为首发症状，完善自身抗体检测、补体检测可明确诊断。四、治疗原则ITP治疗目标为：提升血小板计数至安全水平，预防严重出血，降低出血相关死亡率，改善患者生活质量，而非追求血小板计数完全恢复正常。（一）一般治疗1.PLT≥30×10⁹/L、无活动性出血、无手术需求、无增加出血风险因素的患者，无需药物治疗，仅需观察随访；2.PLT<30×10⁹/L、有活动性出血或年龄>65岁、正在服用抗血小板/抗凝药物、需要创伤性操作的患者，需启动治疗；3.患者需避免剧烈活动及外伤，避免使用影响血小板功能的药物（阿司匹林、氯吡格雷、非甾体类抗炎药等），保持大便通畅，控制血压。（二）急症处理适用于重型、极重型ITP，或需要急诊手术、分娩的ITP患者，治疗目标快速提升血小板至安全水平。1.血小板输注：成人每次输注10~20U单采血小板，可快速提升血小板计数，存在自身抗体的患者可连续输注，若存在同种免疫可输注配型相合血小板。2.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：剂量1g/(kg·d)，连用2天，起效快，多数患者3~5天血小板回升，峰值出现在治疗后5~7天，不良反应轻微，常见为头痛、发热，严重过敏反应罕见，禁忌症为IgA缺乏。3.大剂量甲泼尼龙：剂量1000mg/d，静脉滴注，连用3天，起效时间1~3天，不良反应包括血糖升高、血压升高、精神兴奋、消化道刺激，需对症处理。4.重组人血小板生成素（rhTPO）：剂量300U/(kg·d)，皮下注射，连用7~10天，不良反应轻微，起效时间4~7天，可与上述方案联合使用提升疗效。以上方案可单药或联合使用，若发生颅内出血，需联合输注血小板+IVIG+大剂量激素，必要时神经外科干预。（三）一线治疗适用于新诊断ITP需要治疗的患者。1.糖皮质激素：为首选一线治疗，有效率约70%~80%。常规剂量：泼尼松1mg/(kg·d)，顿服，血小板计数恢复正常后（多在用药后2~4周）逐步减量，每周减5~10mg，至维持剂量5~10mg/d，维持治疗2~3个月后停药；长期使用激素不良反应包括高血压、糖尿病、骨质疏松、消化道溃疡、感染风险增加、股骨头坏死，需监测不良反应。短疗程大剂量地塞米松：地塞米松40mg/d，口服或静脉滴注，连用4天，若治疗无效可间隔14~28天重复1个疗程；该方案不良反应轻，起效快，总有效率与常规泼尼松相当，长期缓解率约30%~40%，适合初治患者。2.IVIG：主要用于：①激素治疗不耐受；②需要快速提升血小板的手术/分娩患者；③重型/极重型ITP；总有效率约60%~70%，疗效维持时间短，多数患者1~4周后血小板回落，价格较高。（四）二线治疗一线治疗无效、复发、依赖激素（需要泼尼松>15mg/d维持才能维持血小板在安全水平）的患者，进入二线治疗。1.促血小板生成药物（TPO-RA）：为目前二线治疗首选药物，总体有效率约60%~80%，不良反应轻微。艾曲泊帕：口服小分子TPO受体激动剂，起始剂量25mg/d，空腹服用（餐前1小时或餐后2小时），根据血小板计数调整剂量，最大剂量75mg/d，起效时间1~2周，中位起效时间7~14天；长期使用安全性良好，需监测肝功能，不良反应包括轻度转氨酶升高、头痛，血栓事件发生率约1%~2%，需评估血栓风险。阿伐曲泊帕：口服小分子TPO受体激动剂，起始剂量20mg/d，口服，进餐时服用，无需空腹，根据血小板计数调整剂量，最大剂量60mg/d；起效时间中位5天，不影响肝酶，肝功能不全患者无需调整剂量，不良反应发生率更低，血栓风险低。海曲泊帕：新一代口服TPO受体激动剂，起始剂量2.5mg/d，空腹服用，最大剂量7.5mg/d，疗效与艾曲泊帕相当，肝功能损伤发生率更低。rhTPO：皮下注射，剂量300U/(kg·d)，连用14天，有效者可维持每周2~3次注射，总有效率约60%，不良反应轻微，主要为轻度发热、乏力，适合不能耐受口服药物的患者。促血小板生成药物可持续使用，疗效稳定后可逐渐减量，尝试停药，约30%患者停药后可维持长期缓解。2.利妥昔单抗：抗CD20单克隆抗体，清除B细胞，用于激素依赖、难治性ITP，总有效率约50%~60%，长期缓解率约20%~30%。标准方案：375mg/m²，静脉滴注，每周1次，连用4次；小剂量方案：100mg，每周1次，连用4次，疗效与标准方案相当，不良反应更低。起效时间多在用药后4~8周，不良反应包括输液反应、低丙种球蛋白血症、感染风险轻度升高，用药期间需监测免疫球蛋白水平，避免活疫苗接种。3.脾切除术：为传统二线治疗，有效率约60%~70%，长期缓解率约40%~50%，适用于：①促血小板生成药物、利妥昔单抗治疗无效；②激素依赖且不能耐受其他治疗；③需要长期大剂量激素维持的患者；禁忌症包括严重心肺功能不全、不能耐受手术、年龄<16岁（儿童ITP多可自发缓解，优先选择药物治疗）。目前腹腔镜脾切除为首选术式，围手术期需预防性接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌疫苗，术后感染风险升高，血栓事件风险约2%~3%，需评估手术获益风险。4.其他二线药物：环孢素A：3~5mg/(kg·d)，分2次口服，维持血药浓度100~200ng/ml，总有效率约40%~50%，适用于难治性ITP，不良反应包括肾损伤、高血压、多毛症、牙龈增生，需监测血药浓度和肾功能。硫唑嘌呤：1~2mg/(kg·d)，口服，起效慢，不良反应为骨髓抑制、肝损伤，适合需要长期维持治疗的患者。长春新碱：1~2mg/周，静脉注射，连用4周，起效快，适合紧急情况，长期疗效差，不良反应为周围神经病变。（五）难治性ITP治疗多种二线治疗无效的难治性ITP，可选择：①联合治疗：TPO-RA联合利妥昔单抗，或TPO-RA联合环孢素A，总有效率约50%；②福他替尼：口服Syk抑制剂，对于多线治疗失败的ITP，有效率约40%~50%，目前国内已获批；③自体造血干细胞移植：仅用于常规治疗完全无效、反复严重出血的极难治患者；④地舒单抗等新型免疫抑制剂仍处于临床研究阶段。（六）继发性ITP治疗1.Hp相关ITP：所有ITP患者均建议常规筛查Hp，阳性患者均行根除治疗，根除后约30%~50%患者血小板可恢复正常，常用四联根除方案：质子泵抑制剂+铋剂+两种抗生素，疗程14天，根除治疗后1个月复查Hp。2.HCV/HIV相关ITP：优先抗病毒治疗原发疾病，病毒控制后多数患者血小板可回升，若血小板严重减少，可同时予激素、TPO-RA治疗。3.SLE相关ITP：在治疗SLE基础上，选择激素、TPO-RA、利妥昔单抗治疗，避免脾切除。4.药物诱导ITP：立即停用可疑药物，严重血小板减少伴出血者，予IVIG、激素治疗，多数患者1~2周恢复。五、特殊人群处理（一）儿童ITP儿童ITP多为急性自限性疾病，70%~80%患儿在发病后6个月内血小板恢复正常，仅10%~20%进展为慢性ITP。1.处理原则：PLT≥20×10⁹/L、无出血者观察随访，无需治疗；PLT<20×10⁹/L或有活动性出血者启动治疗；一线治疗首选IVIG或短疗程激素，避免长期大剂量激素使用；慢性ITP优先选择TPO-RA或利妥昔单抗，尽量延迟脾切除，<5岁儿童不推荐脾切除。2.疫苗接种：ITP患儿病情稳定后可正常接种疫苗，接种后监测血小板计数即可。（二）妊娠ITP妊娠ITP发生率约1~2/1000妊娠，ITP本身不增加流产率、胎儿畸形率，约10%胎儿可出现血小板减少，分娩后多可恢复。1.处理原则：妊娠早期PLT≥50×10⁹/L、无出血者观察；妊娠中晚期PLT<50×10⁹/L伴出血，或需要分娩/手术者启动治疗；一线治疗选择激素或IVIG，激素优先选择泼尼松（胎盘通过率低，对胎儿影响小），避免使用细胞毒药物；2.分娩方式：血小板≥50×10⁹/L可阴道分娩，<50×10⁹/L建议剖宫产；分娩时需要备血小板，预防产后出血；新生儿出生后需监测血小板计数，若血小板<50×10⁹/L伴出血，予IVIG治疗。（三）老年ITP老年ITP慢性型多见，出血风险更高，合并基础疾病多，耐受性差，治疗目标为将血小板提升至安全水平（≥30×10⁹/L），避免过度治疗；优先选择TPO-RA，不良反应轻，耐受性好；激素需要小剂量，避免大剂量长期使用，预防骨质疏松、感染等不良反应；若需要抗凝/抗血小板治疗，需评估出血风险，维持PLT≥30×10⁹/L，可在监测下使用。（四）需要手术/操作的ITP侵入性操作要求血小板安全水平：①拔牙/活检：≥20×10⁹/L；②腹部手术、妇产科手术：≥50×10⁹/L；③中枢神经系统、眼内手术：≥100×10⁹/L；术前可联合使用IVIG+激素+TPO-RA，必要时术中输注血小板维持血小板在安全水平。五、疗效判断标准1.完全反应（CR）：治疗后PLT≥100×10⁹/L，无活动性出血；2.有效（R）：治疗后PLT≥30×10⁹/L，且较基线升高≥2倍，无活动性出血；3.无效（NR）：治疗后PLT<30×10⁹/L，或血小板升高不足基线2倍，或存在活动性出血；4.复发：达到CR/R后，再次出现PLT<30×1