中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2025版

中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2025版一、定义与流行病学非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关肝硬化和肝细胞癌（HCC）。本指南定义NAFLD排除过量饮酒（男性≥30g/d、女性≥20g/d，饮酒时间≥5年）以及其他明确导致肝损伤的病因（包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、肝豆状核核变性、全胃肠外营养等）。根据2023年中国慢性病及危险因素监测数据，我国成人NAFLD患病率已达29.2%，其中男性患病率（33.5%）显著高于女性（24.8%），肥胖人群NAFLD患病率高达68.4%，2型糖尿病（T2DM）人群患病率更是达到75.2%。近年来我国18~29岁青年人群NAFLD患病率升至18.6%，疾病年轻化趋势明显。NAFLD患者中约20%~30%进展为NASH，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%，已成为我国肝细胞癌的第二大病因，占HCC发病原因的18.9%。同时NAFLD可增加肥胖、T2DM、心血管疾病、慢性肾病的发病风险，其全因死亡率是非NAFLD人群的1.5倍，其中肝病相关死亡率占总死亡原因的23%，心血管疾病相关死亡率占35%。二、发病机制与自然病程NAFLD的发病机制基于多重打击学说：第一次打击为胰岛素抵抗导致外周脂肪组织分解增加，游离脂肪酸输送入肝脏增多，肝细胞甘油三酯异常沉积形成肝脂肪变；第二次打击为氧化应激、慢性炎症反应、肠道菌群紊乱，导致脂肪变的肝细胞发生炎症、坏死，进展为NASH；第三次打击为异常细胞因子激活肝星状细胞，导致肝纤维化进展，最终发展为肝硬化、HCC。遗传易感是发病的重要基础，目前已明确PNPLA3I148M、TM6SF2E167K、MBOAT7rs641738、APOC3rs1263171等基因位点多态性与NAFLD进展风险显著相关，携带PNPLA3148M纯合子个体NAFLD进展为NASH、肝硬化的风险是野生型个体的3.2倍。自然病程方面：单纯NAFL患者预后良好，进展为肝纤维化的比例不足10%，10年肝病相关死亡率<1%；NASH无肝纤维化患者，10年肝硬化发生率为2%~4%；NASH伴F1期肝纤维化患者10年肝硬化发生率为15%~20%，F2期为25%~30%，F3期为40%~50%；一旦进展为肝硬化，HCC年发生率为1%~2%，失代偿期肝硬化5年生存率仅为20%~35%。三、诊断与病情评估（一）筛查建议对以下高危人群常规筛查NAFLD：①BMI≥24kg/m²的超重/肥胖人群，尤其是中心性肥胖（男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm）；②T2DM患者；③高血压、血脂异常、高尿酸血症、代谢综合征患者；④有NAFLD、肝硬化、HCC家族史人群；⑤年龄≥40岁人群。筛查首选腹部超声，结合肝功能（ALT、AST、GGT）和代谢指标（空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂）检测；对于超声无法诊断的病例，可采用瞬时弹性成像（TE）检测受控衰减参数（CAP），CAP≥248dB/m诊断肝脂肪变的灵敏度为86%、特异度为82%。（二）影像学评估1.腹部超声：是临床首选的影像学检查，诊断中度及重度肝脂肪变的灵敏度为85%~90%，特异度为90%~95%，但对肝脂肪变程度<30%的病例诊断灵敏度仅为50%左右，无法准确区分NAFL与NASH，也不能定量评估肝纤维化程度。2.瞬时弹性成像（TE）：可同时检测CAP评估肝脂肪变，检测肝脏硬度值（LSM）评估肝纤维化：CAP<248dB/m排除肝脂肪变，248~267dB/m为轻度肝脂肪变，268~280dB/m为中度肝脂肪变，>280dB/m为重度肝脂肪变；LSM<6.0kPa排除进展期肝纤维化，6.0~9.0kPa为可疑进展期肝纤维化，>9.0kPa诊断进展期肝纤维化的灵敏度为83%、特异度为88%，LSM>12.0kPa诊断肝硬化的灵敏度为86%、特异度为90%。3.磁共振成像（MRI）：质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）可定量检测肝脂肪含量，诊断肝脂肪变的准确度可达95%以上，是肝脂肪变定量评估的金标准；磁共振弹性成像（MRE）诊断进展期肝纤维化的AUC值为0.92~0.96，显著优于TE，适用于TE检测失败或结果不确定的病例。4.CT和普通MRI：仅用于排除肝脏占位性病变，不作为NAFLD常规评估手段。（三）肝活组织检查肝活组织检查是诊断NASH和肝纤维化分期的金标准，推荐适应证：①临床高度怀疑NASH伴进展期肝纤维化，无创检查无法明确分期；②需要排除其他罕见肝脏疾病；③临床试验需要评估治疗应答；④合并多种病因，无法明确肝损伤的主要原因。NASH的组织学诊断标准为：存在≥5%的肝细胞脂肪变，合并肝细胞气球样变和小叶内炎症，可伴不同程度的肝纤维化；肝纤维化分期采用NAS系统，分为F0（无纤维化）、F1（门管区扩大，无纤维化）、F2（门管区周围纤维化，纤维间隔形成）、F3（桥接纤维化，纤维间隔伴小叶结构紊乱）、F4（肝硬化）。（四）无创评分系统针对临床无创评估，推荐采用以下评分：1.NAFLD纤维化评分（NFS）：计算公式为：NFS=-1.675+0.037×年龄(岁)+0.004×BMI(kg/m²)+1.13×空腹血糖异常/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×血小板计数(×10⁹/L)-0.66×白蛋白(g/dl)。NFS<-1.455排除进展期肝纤维化，阴性预测值为92%；NFS>0.676诊断进展期肝纤维化，阳性预测值为80%；介于两者之间为不确定，需进一步行TE或MRE检查。2.FIB-4指数：计算公式为：FIB-4=(年龄×AST)/(血小板计数×√ALT)。FIB-4<1.3排除进展期肝纤维化，阴性预测值为90%；FIB-4>3.25诊断进展期肝纤维化，阳性预测值为72%。四、治疗NAFLD的治疗目标为：对于NAFL患者，主要目标为控制代谢危险因素，预防NASH和肝纤维化发生；对于NASH伴肝纤维化患者，目标为改善肝脏炎症坏死、逆转肝纤维化、阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、HCC，降低肝病相关死亡率和肝移植需求，改善远期生存质量。（一）生活方式干预生活方式干预是所有NAFLD患者的基础治疗，核心为体重管理：1.体重控制：超重/肥胖患者需减重3%~5%可改善肝脂肪变，减重7%~10%可改善NASH的炎症坏死并逆转轻度肝纤维化。建议通过低热量均衡膳食联合规律有氧运动实现减重：每日热量摄入减少300~500kcal，碳水化合物供能占总热量的50%~55%，脂肪占20%~30%，蛋白质占15%~20%；推荐每周进行≥150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳、骑车等），每周3~5次，每次30分钟以上，避免久坐。对于重度肥胖患者，可考虑减重手术，目前数据显示减重术后1年，70%~80%的NASH患者获得组织学缓解，60%的患者肝纤维化程度减轻，BMI>35kg/m²的NAFLD患者经生活方式干预无效时可考虑手术治疗。2.饮食调整：推荐减少添加糖、饱和脂肪、反式脂肪、精制碳水化合物的摄入，避免含糖饮料、加工肉制品、油炸食品，增加全谷物、膳食纤维、不饱和脂肪酸、新鲜蔬菜的摄入，推荐每周食用2~3次深海鱼类，补充n-3多不饱和脂肪酸；严格戒酒，避免摄入含有酒精的饮料和食品。3.肠道健康管理：推荐每日摄入25~30g膳食纤维，维持肠道菌群稳态，对于合并便秘、肠道菌群紊乱的患者，可酌情补充益生菌或益生元。（二）代谢危险因素管理1.超重与肥胖：生活方式干预6个月体重未下降5%的患者，可联合应用奥利司他等减重药物辅助治疗，对于合并T2DM的肥胖患者，优先选择兼具减重作用的降糖药物。2.2型糖尿病：合并T2DM的NAFLD/NASH患者，优先推荐胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（利拉鲁肽、司美格鲁肽），多项随机对照试验显示，司美格鲁肽每周1mg皮下注射，治疗72周可使59%的NASH患者获得组织学缓解，33%的患者肝纤维化程度改善1期以上，且无严重不良反应。其次推荐钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂（恩格列净、达格列净），可改善肝脂肪变和肝脏炎症，降低心血管事件发生风险。不推荐罗格列酮等噻唑烷二酮类药物作为常规用药，仅用于NASH合并T2DM且其他药物控制不佳的患者，需密切监测体重增加、骨质疏松等不良反应。3.血脂异常：合并高甘油三酯血症患者推荐应用贝特类药物，合并高胆固醇血症患者推荐应用他汀类药物，他汀类药物不会增加NAFLD患者严重肝损伤的发生风险，可安全用于NAFLD患者血脂管理；对于他汀不耐受患者，可联合或换用依折麦布。4.高血压：优先推荐血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物，兼顾血压控制和改善胰岛素抵抗。（三）肝脏靶向药物治疗1.对于经生活方式和代谢危险因素干预3~6个月无效，经肝活检或无创检查确诊为NASH伴F2~F3期肝纤维化的患者：可启动靶向药物治疗，目前国内获批适应症的药物为奥贝胆酸（法尼酯X受体激动剂），推荐剂量为10mg每日1次口服，治疗12个月可使45%的NASH患者获得组织学缓解，40%的患者肝纤维化改善，不良反应主要为瘙痒，发生率约为20%~30%，多数为轻中度，严重瘙痒需停药。2.其他在研或获批适应症的药物：PPARα/δ双重激动剂培马贝特已在欧盟获批NASH适应症，国内Ⅲ期临床试验正在进行，可显著改善NASH组织学炎症和纤维化；甲状腺激素β受体激动剂瑞思替诺明已完成国内Ⅲ期临床试验，可显著降低肝脂肪含量，改善NASH炎症，预计将于2025年底获批适应症；甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素等保肝药物，可用于NAFLD患者伴持续性ALT、AST升高的患者，疗程建议6~12个月，可改善肝功能，减轻肝脏炎症，但无明确证据证实可逆转NASH和肝纤维化，不推荐作为常规长期用药。（四）肝硬化与并发症管理NAFLD相关肝硬化管理与其他病因肝硬化一致：①代偿期肝硬化患者每6个月复查腹部超声和甲胎蛋白筛查HCC，合并高危因素（F3期肝纤维化、肝硬化）人群缩短至每3~4个月筛查；②失代偿期肝硬化患者针对腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症进行规范化管理；③对于符合指征的失代偿期肝硬化、HCC患者，可进行肝移植治疗，NAFLD相关NASH肝硬化肝移植术后5年生存率可达75%~80%，术后需密切管理代谢危险因素，预防NAFLD复发。五、特殊人群管理（一）儿童青少年NAFLD我国10~18岁儿童青少年NAFLD患病率为6.8%，肥胖儿童患病率高达41.2%。首选生活方式干预，强调家长参与的体重管理，目标为体重减轻5%以上；不推荐常规应用药物治疗，经生活方式干预6个月无效，病理确诊为NASH伴肝纤维化的患儿，可酌情应用二甲双胍或GLP-1受体激动剂治疗，不推荐常规应用奥贝胆酸等肝脏靶向药物。（二）妊娠相关NAFLD育龄期NAFLD患者推荐妊娠前将体重控制在正常范围（BMI18.5~23.9kg/m²），妊娠期间定期监测肝功能和血糖，推荐通过合理饮食控制体重增长，避免体重增加过多，不推荐应用减重药物和肝脏靶向药物，肝功能轻度异常可给予安全性好的保肝药物对症处理。（三）NAFLD合并非酒精性脂肪肝相关HCCNAFLD相关HCC约15%~20%发生于非肝硬化NAFLD患者，因此对于NASH伴F2~F3期肝纤维化患者也需常规筛查HCC，治疗遵循HCC诊疗指南，根据分期选择手术切除、肝移植、消融、介入、靶向治疗、免疫治疗等方案，同时需控制代谢危险因素，改善肝脏基础病变。（四）NAFLD合并病毒性肝炎慢性乙型、丙型肝炎患者合并NAFLD的比例分别为20%~30%和30%~40%，可增加肝纤维化进展和HCC发生风险，在抗病毒治疗的基础上，需按照NAFLD指南规范管理代谢危险因素，必要时加用抗NASH药物治疗。六、长期管理与预防NAFLD是慢性进展性疾病，需要长期随访管理：①对于单纯NAFL无肝纤维化风险的患者，每6~12个月复查肝功能、代谢指标，每12个月复查腹部超声和肝硬度检测；②对于NASH伴F1~F2期肝纤维化患者，每3~6个月复查肝功能和代谢指标，每6个月复查腹部超声，每12个月复查肝硬度检测；③对于NASH伴F3期肝纤维化或肝硬化患者，每3