中国药物性肝损伤诊疗指南2025版

中国药物性肝损伤诊疗指南2025版一、流行病学我国药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury,DILI）发病率呈逐年上升趋势，基于全国住院患者回顾性统计数据显示，2019-2023年我国急性DILI住院患者占同期肝病住院患者比例从1.62%升高至2.07%，年粗发病率为13.99/10万人，高于欧美国家的2.7-14.2/10万人水平。在致病药物谱方面，我国DILI致病因素构成与欧美存在显著差异：传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（以下简称TCM-NM-HP-DS）占比42.13%，排名第一；其次为抗结核药物占18.75%，抗肿瘤靶向药占10.26%，抗生素占8.24%，非甾体类抗炎药占5.37%，免疫检查点抑制剂占4.12%，其他类药物占11.13%。近5年抗肿瘤药、免疫治疗相关DILI占比上升7.2个百分点，已成为临床第二大常见DILI病因群。慢性DILI占DILI总病例数的18.1%，其中20.3%的慢性DILI会进展为肝硬化，0.8%的患者需要接受肝移植，急性肝衰竭相关DILI病死率约为11.7%。二、发病机制DILI发病机制分为固有型DILI和特异质型DILI两类：1.固有型DILI：可预测，与药物剂量明确相关，由药物或其代谢产物直接损伤肝细胞线粒体、内质网等细胞器，破坏细胞膜完整性，引发肝细胞坏死。典型药物如对乙酰氨基酚，摄入超过10g即可造成显著肝损伤，潜伏期多在1-3天。2.特异质型DILI：不可预测，仅发生于少数人群，与剂量无明确相关性，其发病机制分为免疫介导和代谢介导两类：代谢介导特异质DILI：与个体药物代谢酶基因多态性相关，例如携带HLA-B57:01等位基因人群使用氟氯西林发生DILI风险升高80倍，携带HLA-DRB115:01-DQB106:02单体型人群使用阿莫西林克拉维酸发生DILI风险升高10倍；谷胱甘肽S-转移酶、细胞色素P450酶系功能缺陷会导致药物解毒能力下降，代谢产物蓄积损伤肝细胞。免疫介导特异质DILI：药物代谢产物与肝细胞内蛋白结合形成新抗原，激活先天免疫和适应性免疫反应，引发炎症损伤，免疫检查点抑制剂相关DILI即为典型的免疫增强介导的肝损伤。此外，宿主基础疾病（慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病）会使DILI发生风险升高1.5-2.1倍，年龄≥65岁、妊娠、饮酒也是DILI独立高危因素。三、分类与分型（一）按病程分类1.急性DILI：肝损伤发生后6个月内肝功能恢复至基线水平，占DILI总病例数81.9%。2.慢性DILI：肝损伤发生6个月后，肝功能仍未恢复至正常或基线水平，或出现慢性肝损伤、肝纤维化相关影像学/组织学改变，占比18.1%。（二）按受损靶细胞分型（RUCAT分型）R值计算公式：R=（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN），其中ULN为正常值上限，ALT在胆红素升高前测量。1.肝细胞型DILI：R≥5，ALT≥3×ULN，临床最为常见，占比51.2%，多表现为乏力、纳差、黄疸，严重者可出现急性肝衰竭。2.胆汁淤积型DILI：R≤2，ALP≥2×ULN，占比20.4%，以瘙痒、黄疸为主要表现，病程迁延，易进展为胆管消失综合征。3.混合型DILI：2<R<5，同时满足ALT≥3×ULN、ALP≥2×ULN，占比28.4%，兼具肝细胞损伤和胆汁淤积表现。（三）按严重程度分级1.1级（轻度）：ALT或ALP升高≥1×ULN，总胆红素（TBIL）<2×ULN，无明显临床症状，一般无需停药。2.2级（中度）：ALT或ALP升高≥1×ULN，TBIL≥2×ULN，或无胆红素升高但出现明显临床症状，需停用可疑药物并干预治疗。3.3级（重度）：ALT或ALP升高，TBIL≥5×ULN，伴或不伴凝血功能异常（INR≥1.5），需要住院治疗。4.4级（急性肝衰竭）：ALT或ALP升高，TBIL≥10×ULN，INR≥2.0，出现肝性脑病或多器官功能衰竭。5.5级（致死性）：DILI相关死亡或需要肝移植才能挽救生命。四、诊断DILI诊断为排他性诊断，需结合用药史、临床特征、实验室检查、影像学及组织学检查综合判断，诊断流程分为4步：（一）第一步：确认肝损伤存在排除基线肝功能异常，符合以下任一条件即可确认：①ALT≥3×ULN；②ALP≥2×ULN；③TBIL≥2×ULN，同时伴随ALT或ALP升高。对于接受抗肿瘤治疗、免疫治疗的患者，需放宽监测阈值，转氨酶升高超过基线水平2倍即可纳入评估。（二）第二步：明确DILI临床分型计算R值，明确肝细胞型/胆汁淤积型/混合型分型，评估严重程度分级。（三）第三步：排除其他病因需排除的病因包括：病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病（Wilson病、α-抗胰蛋白酶缺乏症）、布加综合征、缺血性肝炎、脓毒症相关性肝损伤、胆道梗阻性疾病等。对于胆汁淤积型DILI，需常规行腹部超声或MRCP排除肝外胆道梗阻。（四）第四步：因果关系评估推荐采用RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM），为目前国际公认的DILI因果关系评估标准，评分范围为-8~14分：①极可能：>8分；②很可能：6~8分；③可能：3~5分；④不太可能：1~2分；⑤排除：≤0分。RUCAM评分≥3分即可诊断DILI。对于存在多种可疑药物的病例，推荐结合整合毒理学测序（DxSeq）检测药物代谢酶、HLA基因型等易感位点，辅助鉴别致病药物；对于病因不明、需要排除自身免疫性肝炎等疾病的病例，可行肝组织活检，DILI典型组织学表现包括：肝细胞坏死、汇管区炎症浸润、嗜酸粒细胞肉芽肿、胆汁淤积、胆管损伤、肝纤维化，严重者可见大片肝坏死。五、鉴别诊断1.自身免疫性肝炎（AIH）：AIH可出现转氨酶升高、高γ球蛋白血症、自身抗体阳性，部分DILI也可诱导自身抗体产生，甚至诱发AIH发作。鉴别要点：DILI有明确的可疑用药史，停药后多数患者肝功能可逐渐恢复，AIH停药后难以自发缓解，需要长期免疫抑制治疗；组织学上AIH以界面性肝炎、浆细胞浸润为主要表现，DILI多伴嗜酸粒细胞浸润、坏死更显著。2.急性病毒性肝炎：甲型、戊型病毒性肝炎表现为急性转氨酶升高、黄疸，与肝细胞型DILI症状相似，可通过病毒学核酸、抗原抗体检测鉴别，病毒性肝炎无明确用药史，病毒标志物阳性可确诊。3.梗阻性黄疸：肝外胆道结石、肿瘤引发的梗阻性黄疸，与胆汁淤积型DILI表现类似，可通过腹部超声、MRCP检查明确是否存在胆道梗阻，鉴别难度较低。4.非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：NASH患者基础肝功能异常，使用药物后转氨酶进一步升高，易误诊为DILI。鉴别要点：NASH患者影像学可见显著肝脏脂肪变性，肝功能异常波动小，停药后难以恢复至正常，结合肝组织学可鉴别。六、治疗（一）基础治疗1.及时停用可疑肝损伤药物：是DILI最首要的治疗措施，对于ALT<3×ULN、无明显临床症状的轻度DILI，可密切监测肝功能，若转氨酶持续升高再停药；对于ALT≥3×ULN，或TBIL≥2×ULN的中重度DILI，必须立即停用可疑致病药物；对于必须使用的抗肿瘤、抗结核等救命药物，需经多学科评估获益风险，若必须继续用药，可在严密肝功能监测下保留用药，同时予以保肝治疗。避免再次使用可疑或同类致病药物。2.促进药物清除：对于摄入过量对乙酰氨基酚导致的急性DILI，可在摄入后4小时内行洗胃、活性炭吸附，尽早使用N-乙酰半胱氨酸解毒；对于已知对乙酰氨基酚过量，即使摄入超过4小时，仍推荐使用N-乙酰半胱氨酸，剂量方案：口服给药：首次140mg/kg，之后每4小时70mg/kg，共17次；静脉给药：首次150mg/kg静滴（150分钟），之后50mg/kg（4小时），然后100mg/kg（16小时），总剂量300mg/kg，根据肝功能调整疗程。3.支持治疗：卧床休息，补充足够热量、蛋白质、维生素，维持水电解质平衡，避免使用其他具有肝毒性的药物，对于重度黄疸患者可补充白蛋白。（二）抗炎保肝治疗抗炎保肝药物可改善肝功能、促进肝细胞修复，推荐用于中重度DILI，根据分型选择用药：1.肝细胞型DILI：推荐首选甘草酸制剂（异甘草酸镁、甘草酸二铵），临床研究显示异甘草酸镁治疗DILI的肝功能复常率为82.1%，显著高于安慰剂组的57.3%，异甘草酸镁推荐剂量：100~200mg/d，静脉滴注，疗程4~8周；也可选用双环醇（75~150mg/d，口服）、水飞蓟素（140~420mg/d，口服）。2.胆汁淤积型DILI：推荐使用熊去氧胆酸（UDCA），剂量10~15mg/kg/d，口服；或腺苷蛋氨酸（SAMe），剂量1000~2000mg/d，静脉滴注或口服，可显著改善胆汁淤积症状，缩短胆红素复常时间，研究显示UDCA联合SAMe治疗重度胆汁淤积型DILI的胆红素复常率为75.4%，优于单药治疗。3.混合型DILI：可联合使用抗炎保肝药物和利胆药物，根据肝功能调整用药疗程，一般建议用药至肝功能恢复正常后1~2周再停药，避免过早停药导致反弹。用药原则：不推荐同时使用3种及以上抗炎保肝药物，避免增加药物相互作用风险。（三）糖皮质激素治疗糖皮质激素不推荐作为DILI常规用药，仅用于以下情况：①免疫介导的特异质DILI，停药后肝功能无改善，且进行性加重；②免疫检查点抑制剂相关DILI，分级≥3级的肝损伤；③存在超敏反应、发热、皮疹等全身过敏表现的DILI；④病理提示明显炎症坏死的重度DILI。推荐剂量：泼尼松0.5~1mg/kg/d，或甲泼尼龙40~60mg/d，肝功能明显好转后逐渐缓慢减量，总疗程4~8周，避免快速减量导致反弹，用药期间需监测血糖、血压、感染风险。（四）特殊类型DILI治疗1.免疫检查点抑制剂（ICI）相关DILI：分级1级（ALT<3×ULN）：可继续ICI治疗，加用保肝药物，每周监测肝功能；分级2级（3×ULN≤ALT<5×ULN）：暂停ICI，予泼尼松0.5~1mg/kg/d治疗，肝功能恢复后重启ICI；分级3级以上（ALT≥5×ULN）：永久停用ICI，予甲泼尼龙1~2mg/kg/d治疗，若3天无应答，加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯治疗。2.抗结核药物相关DILI：轻度DILI（ALT<3×ULN）：可在保肝治疗基础上继续抗结核治疗，密切监测肝功能；中度DILI（3×ULN≤ALT<5×ULN，TBIL<2×ULN）：停用可疑抗结核药物，保肝治疗，肝功能恢复后调整抗结核方案；重度DILI（ALT≥5×ULN或TBIL≥2×ULN）：立即停用全部抗结核药物，积极保肝治疗，肝功能恢复后重新制定个体化抗结核方案，避免再次使用相同肝毒性药物。3.慢性DILI：持续胆汁淤积者需长期使用UDCA，定期监测肝功能、肝弹性成像，评估肝纤维化进展，进展至肝硬化者按肝硬化指南管理。（五）人工肝与肝移植对于重度DILI并发肝性脑病、凝血功能障碍、高度黄疸的患者，可采用非生物型人工肝治疗（血浆置换、血液灌流、胆红素吸附等），可有效清除毒素、改善内环境，为肝细胞再生争取时间，总有效率约为65.2%。对于进展至急性肝衰竭、亚急性肝衰竭，内科治疗和人工肝治疗无效的患者，应及时行肝移植，是目前唯一可以挽救生命的手段，DILI肝移植术后5年生存率约为72%。七、预防与监测1.用药前评估：对于有慢性肝病基础、高龄、饮酒史、既往药物性肝损伤史的高危人群，用药前应常规检测肝功能，评估肝损伤风险，避免使用已知肝毒性高的药物，若必须使用，需选择肝毒性更低的替代药物。2.用药中监测：使用抗结核药物、抗肿瘤靶向药、免疫检查点抑制剂、抗生素等肝毒性药物，应常规监测肝功能：用药前检测基线肝功能，用药后前3个月每2~4周检测1次肝功能，3个月后每1~3个月检测1次；若出现乏力、纳差、黄疸、皮肤瘙痒等症状，立即检测肝功能。3.易感人群筛查：对于需要使用卡马西平、别嘌呤醇等明确与HLA基因型相关的药物，推荐用药前筛查HLA-B15:02、HLA-B58:01，阳性者避免使用，可降低9