牙周炎与脑小血管病的相关性研究进展总结2026

牙周炎与脑小血管病的相关性研究进展总结2026脑小血管病(cerebralsmallvesseldisease,CSVD)是指各种病因影响脑内小动脉､微动脉､毛细血管､微静脉和小静脉所致的一系列临床､影像､病理综合征[1]｡CSVD的临床表现多样,包括缺血性卒中､脑出血､认知障碍､痴呆､抑郁及步态障碍等,其发病隐匿,头部MRI所见脑实质病变为诊断CSVD的主要依据,其典型的MRI表现包括脑白质高信号(whitematterhyperintensities,WMHs)､腔隙性梗死(lacunarinfarction,LI)､近期皮质下小梗死(recentsmallsubcorticalinfarct,RSSI)､假定血管源性的腔隙､脑微出血(cerebralmicrobleeds,CMBs)､扩大的血管周围间隙(enlargedperivascularspace,EPVS)和脑萎缩[2-3]｡然而,CSVD患者头部MRI的特征性表现具有一定滞后性,且无法反映其发病机制,因此仅凭借头部MRI难以早期诊断CSVD｡目前CSVD的发病机制尚未完全阐明,但已有研究显示,血-脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)通透性增加和血管内皮功能障碍是CSVD发生的重要病理生理过程[4-6]｡其中,血管内皮功能障碍是CSVD发病机制中的核心驱动因素[5,7]｡而炎症反应在血管内皮功能障碍中发挥重要作用,在炎症因子刺激下,血管内皮细胞可转变为活跃的促炎表型,表现为细胞表面黏附分子表达上调,以吸引血液循环中白细胞黏附与跨内皮迁移[5,8],从而进一步触发中枢神经系统内的神经炎症级联反应,引起小胶质细胞激活､细胞因子产生､巨噬细胞浸润､氧化应激和细胞凋亡[9]｡此外,血管内皮细胞是BBB的主要组成部分,而BBB为脑实质的重要保护屏障,在转运蛋白运输､促进代谢物选择性摄取和废物清除中发挥重要作用[10]｡炎症引起的神经炎症级联反应及其相关过程可加剧血管内皮功能障碍,导致BBB破坏,引起脑实质损伤[11]｡牙周炎为发生在牙周支撑组织的慢性炎症性疾病,是一种常见的感染性口腔疾病,在中国成人中的患病率达82.6%[12]｡流行病学研究显示,牙周炎可增加成年人罹患脑血管疾病的风险[13]｡Vázquez-Reza等[14]的研究显示,与非牙周炎高血压病患者(36例)相比,牙周炎高血压病患者(61例)具有更高的大脑中动脉搏动指数(可反映远端血管血流阻力及脑动脉硬度;1.24±0.29比1.01±0.16,P<0.01)和阻力指数(可反映血管阻力和顺应性;0.70±0.14比0.60±0.06,P<0.01);该研究还显示,牙周炎与高血压病患者的颅内动脉粥样硬化独立相关(OR=10.16,95%CI:3.14~32.90,P=0.001)｡此外,牙周炎及其相关病原菌可能通过损伤血管内皮功能及增加BBB通透性加快CSVD病程[15-16]｡一项研究纳入62例LI患者和60名健康对照者(对照组),结果显示,与对照组相比,牙周炎可增加LI的发生风险(OR=4.20,95%CI:1.81~10.20,P=0.001),提示牙周炎可能是CSVD发生的重要危险因素之一[17]｡尽管目前关于牙周炎与CSVD相关性的研究较为有限,但可为探讨CSVD病因及发病机制带来新视角｡基于此,笔者拟综述牙周炎在CSVD发病机制中的相关研究进展,以期为CSVD早期预防及治疗提供新思路｡1牙周炎与CSVD的病理生理关系1.1慢性低度炎症与血管内皮细胞功能障碍慢性低度炎症是一种介于健康与疾病之间的亚临床状态,不伴有急性炎症的典型临床症状(如红､肿､热､痛),其病理特征表现为血液循环中促炎因子[白细胞介素(IL)6､IL-1α､IL-1β､肿瘤坏死因子α(TNF-α)､前列腺素､基质金属蛋白酶(MMP)､C反应蛋白(CRP)]水平呈轻度但持续性升高[18]｡这些促炎因子可随血液循环至包括大脑在内的全身各部位,在炎性因子刺激下,血管内皮细胞将转化为炎症表型,进一步促进炎性因子释放[19]｡牙周袋中微生物群落可引发慢性低度炎症,其加重可使牙周微生物生态平衡失调,导致免疫反应不断激活,从而形成正反馈循环[19-21]｡在上述循环中,促炎因子持续产生,并不断激活内皮细胞,导致慢性炎症出现｡有研究显示,无其他心血管危险因素的牙周炎患者(32例)血清IL-6和CRP水平均高于健康对照组[20名;IL-6:(2.4±3.1)ng/L比(1.0±2.1)ng/L,P<0.05;CRP:(2.1±1.8)mg/L比(0.9±1.0)mg/L,P<0.05][22]｡一项横断面研究显示,LI患者(120例)血清IL-6水平升高与牙周炎相关(R2=0.656,P<0.01)[23]｡体内炎症负担加重可损伤血管内皮细胞的正常功能[24]｡一氧化氮作为体内重要的血管舒张因子,其生物合成减少及水平降低是内皮功能障碍的标志[25]｡一氧化氮由血管内皮细胞产生,参与脑血管舒张与脑血流调控,其水平与CSVD发生风险有关[26],而促炎因子可抑制内皮细胞中一氧化氮的产生[27]｡Brito等[28]采用棉线结扎大鼠双侧下颌第1磨牙和上颌第2磨牙颈部以诱导实验性牙周炎,并在术后评估乙酰胆碱对血压､主动脉环及离体肠系膜血管床的影响,结果显示,与健康组相比,牙周炎大鼠对乙酰胆碱的降压反应降低(P<0.05),其主动脉环及离体肠系膜血管床对乙酰胆碱的舒张反应降低(P<0.05),提示结扎引起的牙周炎减弱了内皮依赖性血管扩张(内皮功能障碍的标志);此外,牙周炎大鼠体内IL-6､CRP､血管超氧阴离子水平较健康组均升高(均P<0.05),一氧化氮合酶荧光染色强度较健康组减弱(P<0.05)｡Fernandes等[29]的研究显示,与健康组小鼠相比,实验性牙周炎小鼠的主动脉环血管对内皮依赖性血管扩张剂乙酰胆碱的血管舒张反应性降低(P<0.01)｡上述研究结果提示牙周炎小鼠存在血管内皮功能障碍｡1.2牙周病原菌对BBB的影响牙周病原菌可通过以下途径进入脑组织:(1)口腔微生物及其毒素因子可破坏黏膜屏障扩散至血液中,并通过破坏BBB进入大脑[30-31];(2)脑室周围器官(如松果体､终板血管器)缺乏较为完整的BBB,可能成为牙周病原菌及其毒素因子从外周循环进入中枢神经系统的重要旁路[32];(3)牙周病原菌及其毒素可能沿颅面部神经如三叉神经周围神经末梢迁移至三叉神经节,并逆向进入大脑[33-35]｡目前牙周病原菌与BBB功能障碍的相关研究多为基础研究｡永生化人脑血管上皮样细胞系D3(humancerebralmicrovascularendothelialcelllineD3,HCMEC/D3)来源于人脑血管内皮细胞组织,可分化成内皮细胞,常作为人体BBB研究的细胞模型｡牙龈卟啉单胞菌是牙周炎的主要致病菌之一[36]｡一项体外实验显示,牙龈卟啉单胞菌外膜囊泡产生的毒力因子牙龈蛋白酶可降解细胞间的紧密连接蛋白(如闭锁小带蛋白)以增加HCMEC/D3细胞的通透性,从而影响BBB结构的完整性[31]｡BBB完整性受损,血浆或细胞成分随之从血管中泄漏,导致脑组织水肿并引起中枢神经系统炎症,破坏脑内微环境平衡;此外,受损的BBB可同时影响脑血流调节并阻碍代谢副产物清除[37-38]｡伴放线菌聚集杆菌也是牙周炎的主要致病菌之一,动物实验研究显示,伴放线菌聚集杆菌的外膜囊泡可穿过BBB进入小鼠大脑,并通过上调小鼠大脑中TNF-α表达导致中枢神经系统炎症,加速内皮功能损伤,破坏BBB正常结构[39-40]｡具核梭杆菌是牙周炎的重要致病菌之一,研究显示,具核梭杆菌具备突破BBB的能力,其表面的菌毛黏附蛋白可与血管内皮钙黏蛋白结合,破坏内皮细胞间的紧密连接,从而侵入内皮细胞[41]｡此外,具核梭杆菌是多种炎症因子(如IL-6､IL-8､TNF-α)的强效刺激剂,可引发强烈的全身性炎症反应,进一步加剧BBB损伤[42-43]｡有研究对31例牙周炎患者(无神经系统疾病)和30例CSVD患者(均患有牙周炎)的龈沟液炎症因子进行分析,结果显示,与牙周炎组相比,CSVD组龈沟液中IL-1β[(14.71±1.54)ng/L比(10.33±1.73)ng/L]､MMP-9[(3.28±0.38)μg/L比(1.92±0.12)μg/L]､IL-6[(3.32±0.36)ng/L比(1.67±0.26)ng/L]表达均更高(均P<0.01)[44]｡有研究对龈下菌斑微生物进行脱氧核糖核酸提取及聚合酶链式反应扩增,并通过QIIME2软件(微生物组学数据分析平台)及相关插件分析基本的微生物群落,结果显示,在门水平上,CSVD组变形杆菌门分布高于对照组(P<0.05),隐匿菌门､纤细菌门分布均低于对照组(均P<0.05);在属水平上,CSVD组雷氏杆菌､鞘氨酸单胞菌和弯曲杆菌分布均高于对照组(均P<0.05),嗜二氧化碳噬细胞菌属､奈瑟氏菌属､劳特罗普氏菌属､链球菌属分布均低于对照组(均P<0.05),提示与单纯牙周炎患者相比,牙周炎伴CSVD患者的龈下菌斑微生物丰度发生了明显变化｡微生物组成的改变可能导致生物失调,从而对免疫系统产生连锁影响,并为病原体的出现和爆发提供有利条件[45]｡龈下菌群多样性丧失可导致菌群失调,进而激活免疫反应,导致CSVD患者龈沟液中IL-1β､MMP-9及IL-6水平上调[44]｡其中,IL-1β与IL-6作为体内重要的促炎介质,不仅可能造成牙周组织损伤,还可进入血液循环,引发全身系统性炎症[46]｡而MMP-9可降解血管基底膜主要成分,破坏BBB完整性,进而加剧CSVD病理进程[47-48]｡2牙周炎与CSVD不同影像学特征的关系2.1牙周炎与LI牙周炎与LI的相关性已引起关注｡牙周支持组织的临床附着丧失(牙髓-牙釉质至牙周袋底部的距离)､牙周袋深度(牙龈边缘至牙周袋底部的垂直距离)是评估牙周健康情况和牙周炎严重程度的常用指标[49]｡此外,评估牙周健康情况和牙周炎严重程度的指标还包括牙周炎症表面积(periodontalinflamedsurfacearea,PISA),PISA越高表示牙周炎症范围越广､程度越重[50-51]｡一项研究纳入120例LI患者与120名健康对照者(无任何神经系统疾病的受试者),结果表明,LI患者牙周临床附着丧失[(4.3±1.4)mm比(3.0±1.0)mm,P<0.01]､牙周袋深度[(3.6±1.0)mm比(2.6±0.7)mm,P<0.01]均高于对照组[23]｡Leira等[52]的研究共纳入120例LI患者(牙周炎患者85例,非牙周炎患者35例)并计算每位受试者的PISA,首次测量后3个月随访,结果显示,牙周炎组预后不良(改良Rankin量表评分>2分)的患者比例高于非牙周炎组[32.9%(28/85)比8.6%(3/35),P=0.006];在调整年龄､性别､高血压病等混杂因素后,PISA为LI患者预后不良的预测因子(OR=1.1,95%CI:1.0~1.1,P=0.016),受试者工作特征曲线分析显示,PISA预测LI患者预后不良的曲线下面积为0.7(95%CI:0.6~0.8,P<0.01);以PISA≥727mm2作为预测阈值时,其预测LI患者预后不良的敏感度为71%,特异度为70%,提示PISA是LI患者预后不良的独立预测因子｡上述研究结果表明,牙周炎可能是LI发生的危险因素,且影响患者预后｡2.2牙周炎与WMHsWMHs为CSVD最常见的MRI表现之一,与成年人卒中､痴呆风险增加及日常生活能力下降有关[53-55]｡日本一项研究纳入了444名体检者行大脑MRI检查并评估口腔健康状况,结果显示,牙周袋深度≥6mm(即≥1颗牙齿的牙周袋深度≥6mm)的参与者发生深部WMHs的比例高于牙周袋深度<6mm的参与者[21.9%(47/215)比11.4%(26/229),P=0.003],提示严重的牙周炎可能是成年人发生深部WMHs的危险因素[56]｡一项队列研究纳入了2030名行牙科和头部MRI检查的体检者,基于三维液体衰减反转恢复与三维T1加权成像图像,采用脑强度异常分类算法联合局部自适应阈值估计算法分割脑WMHs,经Freesurfer软件处理后计算并进行对数转换统计WMHs负荷,以WMHs负荷为因变量,牙周参数为自变量进行线性回归分析,结果显示,脑白质负荷强度与牙周临床附着丧失程度(β=0.002,P=0.03)及牙菌斑指数(β=0.002,P<0.01)成正相关[57]｡但上述研究的受试者来自单一区域,且为横断面研究,其结果在推广至更广泛人群时存在一定的局限性｡2.3牙周炎与CMBs牙周炎相关病原菌可通过破溃口腔黏膜进入血液循环,并附着在穿支小动脉暴露的胶原蛋白上,诱导局部炎症发生,使BBB通透性增加[58]｡此外,这些细菌还可加速髓过氧化物酶等酶的传递,进一步加重内皮细胞损伤,破坏内皮细胞间的紧密连接,造成血管内血液外渗[31,59],可能最终发展为CMBs｡一项研究纳入99例患者(67例缺血性卒中,27例颅内出血,5例短暂性脑缺血发作),结果显示,口腔中携带表达胶原结合蛋白基因的变形链球菌的受试者(11例)颅内深部CMBs数量[3.0(2.0,9.0)个比0.0(0.0,1.0)个,P=0.002]及总CMBs数量[8.0(3.0,13.0)个比0.5(0.0,4.0)个,P=0.0002]均高于该基因阴性受试者(88例)[60]｡此外,Shiga等[61]的研究显示,颅内存在CMBs的急性卒中(522例缺血性卒中,105例出血性卒中)患者口腔中直线弯曲菌的检出率高于无CMBs患者[14.6%(46/315)比8.7%(27/312),P=0.025],多因素Logistic回归分析显示,直线弯曲菌血清抗体滴度是急性卒中患者存在CMBs的独立危险因素(OR=2.03,95%CI:1.19~3.47,P=0.010)｡上述研究表明牙周病原菌在CMBs的发生中发挥重要作用｡2.4牙周炎与脑萎缩目前关于牙周炎与脑萎缩关系的研究较为有限｡一项横断面研究纳入年龄>50岁的牙周炎患者(64例)及健康对照者(102名),所有受试者行头部CT,结果显示,牙周炎与脑萎缩独立相关(OR=2.56,95%CI:1.29~5.07,P=0.007)[62]｡但其相关机制尚不明确,可能与全身性慢性炎症介质､牙周炎对神经系统直接的病理性刺激､营养不良及神经感觉刺激输入丧失有关[63]｡既往研究显示,咀嚼运动在维持脑结构与脑功能方面发挥一定作用[64-65]｡有研究将大鼠随机分为无牙组(无上颌磨牙的大鼠;8只)和对照组(8只),观察12周后结果显示,无牙组大鼠海马区脑血流量较对照组降低(P<0.05),牙齿数量减少导致的咀嚼功能障碍可能削弱了咀嚼运动对大脑皮质正常的血流动力学刺激,导致脑部血流量减少､本体感觉减弱及大脑供血量降低[66]｡动物实验显示,在拔除磨牙的小鼠海马区中观察到了锥体细胞数量减少,锥体细胞是海马区最主要的信息处理神经元,其数量减少可直接导致该区域组织体积缩小[67]｡另外,有研究通过剔除大鼠磨牙牙冠以阻断咀嚼传入刺激,观察15周后,与对照组大鼠相比,实验组大鼠位于隔核中的胆碱乙酰转移酶阳性神经元数量减少[(1040.0±91.1)个比(1427.0±212.9)个,P<0.01][68]｡胆碱乙酰转移酶阳性神经元是专门合成神经递质乙酰胆碱的神经元,是中枢神经系统中调控学习､记忆和认知功能的核心细胞[69]｡Egashira等[7