中国肿瘤整合诊治技术指南-肺脏保护

中国肿瘤整合诊治技术指南——肺脏保护一、肺脏损伤的流行病学与危害我国肿瘤发病率逐年攀升，2022年国家癌症中心数据显示，年新发肿瘤病例约482万例，其中肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤等占比达62.3%。肿瘤治疗相关肺损伤（TRLI）的总体发生率为7.2%~21.8%，不同治疗模式的损伤风险存在显著差异：胸部放疗患者放射性肺损伤（RILI）发生率为13.7%~37.2%，其中接受立体定向体部放疗（SBRT）的早期肺癌患者3级以上肺损伤发生率约8.1%；免疫检查点抑制剂（ICIs）相关肺炎发生率为3.1%~19.0%，PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂时发生率升至20%~30%；传统化疗药物中，博来霉素所致肺纤维化发生率为2%~46%，吉西他滨肺损伤发生率约1%~3%，紫杉类药物相关间质性肺病发生率约0.7%~2.6%；分子靶向药物中，EGFR-TKI所致间质性肺病发生率为1%~4%，ALK-TKI相关肺损伤发生率约2%~3%；CAR-T细胞治疗相关肺损伤发生率可达10%~30%，其中细胞因子释放综合征（CRS）相关肺损伤占比超过80%。TRLI是肿瘤患者非肿瘤死因的第3位因素，3级以上肺损伤患者病死率达20%~45%，免疫相关肺炎重症患者病死率甚至高达50%，不仅显著降低患者生存质量，还会导致抗肿瘤治疗中断，直接影响肿瘤预后。二、肺脏损伤的高危人群识别临床需对接受抗肿瘤治疗的患者开展治疗前肺损伤风险分层，以下为核心高危人群：1.宿主相关高危因素：年龄≥65岁、基线肺功能异常（FEV1占预计值%<70%或DLCO占预计值%<60%）、既往存在慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、肺结核等肺部基础疾病、吸烟史≥30包年、ECOG评分≥2分、存在营养不良（血清白蛋白<30g/L）。2.治疗相关高危因素：胸部放疗时肺V20≥30%、V5≥60%、平均肺剂量（MLD）≥20Gy；ICIs联合化疗、放疗或双免疫联合治疗；累计博来霉素剂量≥300mg、多周期使用肺毒性化疗药物；EGFR/ALK-TKI联合抗血管生成药物或放疗；CAR-T细胞治疗前存在肺部感染、基线CRS风险高危。3.遗传易感因素：携带MUC5B、TERT等肺纤维化易感基因、ROS1基因重排患者接受ICIs治疗时肺损伤风险升高2~3倍。所有高危患者需在治疗前完成胸部高分辨率CT（HRCT）、肺功能、动脉血气分析、血清炎症标志物（ESR、CRP、IL-6、KL-6、SP-D）基线检测，治疗期间每2~4周进行1次肺损伤相关指标评估。三、不同治疗模式相关肺损伤的临床特征与诊断（一）放射性肺损伤分为急性期（放疗结束后6个月内）和慢性期（放疗结束6个月后）。急性期临床表现为干咳、低热、胸闷，严重者出现呼吸困难，HRCT典型表现为照射野内磨玻璃影、实变影，边缘与放疗野一致；慢性期表现为进行性呼吸困难、刺激性咳嗽，HRCT可见照射野内网格影、牵张性支气管扩张、肺纤维化改变。诊断标准：①有明确胸部放疗史；②临床表现符合上述特点；③HRCT影像学改变与放疗野分布一致；④排除肺部感染、肿瘤进展、其他治疗相关肺损伤。（二）免疫检查点抑制剂相关肺炎发病时间多为ICIs治疗后2~24周，中位发病时间为8周。临床表现异质性强，30%~40%患者无明显症状，仅影像学提示异常，有症状者多表现为干咳、活动后气促、发热，严重者出现急性呼吸衰竭。HRCT分为5种亚型：隐源性机化性肺炎型（最常见，占40%~50%，表现为双肺多发斑片实变影、胸膜下分布为主）、间质性肺炎型（占20%~30%，表现为双肺网格影、磨玻璃影）、过敏性肺炎型、急性呼吸窘迫综合征型、结节型。诊断采用CTCAE5.0联合免疫相关不良事件（irAE）诊断标准：①ICIs暴露史；②排除肺部感染、肿瘤进展、心源性肺水肿、其他治疗相关肺损伤；③支气管肺泡灌洗液（BALF）检查以淋巴细胞升高为主，CD4/CD8比值降低有助于诊断；必要时可行肺穿刺活检明确病理。（三）药物性肺损伤（化疗、靶向药物）化疗相关肺损伤多发生于用药后1~6个月，博来霉素所致肺损伤可在停药后1年内发生，临床表现为干咳、进行性呼吸困难，HRCT以弥漫性磨玻璃影、间质水肿为主要表现，严重者出现肺实变、纤维化。靶向药物相关肺损伤中位发病时间为用药后2~12周，EGFR-TKI所致肺损伤约70%发生于用药前3个月，部分患者可表现为急性间质性肺炎，进展迅速。诊断标准：①明确的肺毒性药物使用史；②用药后出现肺部临床表现及影像学改变；③停药后症状、影像学改善；④排除感染、肿瘤进展、其他病因所致肺损伤。（四）CAR-T细胞治疗相关肺损伤多发生于回输后1~2周，常合并CRS。临床表现为发热、呼吸困难、低氧血症，可伴随咳嗽、胸痛，HRCT表现为双肺弥漫性磨玻璃影、间质水肿、肺泡渗出，严重者出现ARDS。诊断需结合CRS分级，排除感染性肺炎、输液反应、肿瘤肺部浸润。四、肺脏损伤的预防策略（一）治疗前风险控制对于肺损伤高危患者，优先选择肺毒性更低的治疗方案：如老年、基线肺功能差的肺癌患者，SBRT剂量分割可选择大分割少分次模式，严格限制肺V20<25%、MLD<15Gy；ICIs治疗前存在活动性间质性肺疾病的患者，暂不推荐使用ICIs；博来霉素累计剂量严格控制在300mg以内，老年患者建议降至200mg以内。合并慢性肺部疾病的患者，治疗前需优化基础疾病管理：COPD患者规律吸入支气管扩张剂，间质性肺疾病患者可提前给予N-乙酰半胱氨酸抗纤维化治疗，吸烟患者严格戒烟至少2周后方可启动抗肿瘤治疗。（二）治疗过程中的保护措施1.放疗肺保护：采用调强放疗、容积调强放疗、质子重离子放疗等精准放疗技术，减少正常肺组织受照剂量；对于接受胸部放疗的患者，可在放疗期间预防性使用氨磷汀，每日剂量500mg/m²，静脉滴注，放疗前30min给药，可降低RILI发生率30%~40%；避免放疗同期使用PD-1/PD-L1抑制剂，如需联合建议间隔至少1个月。2.免疫治疗肺保护：双免疫联合治疗需严格掌握适应证，仅推荐用于无肺部基础疾病的年轻患者；治疗期间避免接触过敏原、预防呼吸道感染；每2~3周复查胸部CT，出现亚临床肺损伤（仅影像学异常，无呼吸道症状、无低氧）时，可暂不停药，密切监测影像学及症状变化，必要时给予小剂量激素（泼尼松0.25~0.5mg/kg/d）干预。3.药物治疗肺保护：使用博来霉素、吉西他滨等肺毒性化疗药物时，避免高浓度吸氧，吸氧浓度建议控制在40%以内；使用EGFR-TKI的患者，若存在间质性肺疾病病史，可预防性给予吡非尼酮300mgtid口服，降低肺损伤风险；化疗期间避免同时使用胺碘酮、柳氮磺吡啶等具有肺毒性的非抗肿瘤药物。4.CAR-T治疗肺保护：回输前常规筛查肺部感染，存在活动性感染者需完全治愈后方可回输；回输后密切监测CRS及血氧饱和度，CRS1~2级时尽早使用IL-6受体拮抗剂（托珠单抗），必要时联合小剂量激素，预防肺损伤进展。（三）生活方式干预治疗期间指导患者进行呼吸功能锻炼：每日进行缩唇呼吸、腹式呼吸训练2~3次，每次15~20min；进行适度有氧运动，如慢走、八段锦等，避免过度劳累；保持室内空气流通，避免接触粉尘、烟雾等刺激性气体；秋冬季节接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗，降低呼吸道感染风险。五、肺脏损伤的规范化治疗（一）一般治疗所有肺损伤患者均需立即停止可能导致肺损伤的抗肿瘤治疗，轻症患者适当休息，给予止咳、化痰等对症治疗；重症患者卧床休息，给予氧疗，维持血氧饱和度在92%以上，合并呼吸衰竭患者给予高流量湿化氧疗、无创通气甚至有创机械通气支持，加强营养支持，维持水电解质平衡。（二）不同类型肺损伤的特异性治疗1.放射性肺损伤：①急性期：2级肺损伤（有症状，影响日常活动，需要氧疗）给予泼尼松0.5~1mg/kg/d，口服，症状缓解、影像学改善后每1~2周减量5~10mg，总疗程4~8周；3~4级肺损伤给予甲泼尼龙1~2mg/kg/d，静脉滴注，必要时联合丙种球蛋白0.4g/kg/d，连用3~5天，同时预防性使用抗菌药物。②慢性期：以抗纤维化治疗为主，给予吡非尼酮200mgtid逐步加量至600mgtid，或尼达尼布150mgbid口服，疗程至少6个月，可延缓肺纤维化进展。2.免疫相关肺炎：1级肺炎（无症状，仅影像学异常，病变累及<25%肺实质）可密切监测，暂缓ICIs治疗，无需激素干预，若影像学进展升级治疗；2级肺炎给予泼尼松0.5~1mg/kg/d，疗程4~6周，症状缓解后逐步减量，待肺炎完全缓解后可权衡获益风险考虑重启ICIs治疗；3~4级肺炎给予甲泼尼龙1~2mg/kg/d，静脉滴注，48h无改善者加用吗替麦考酚酯1gbid口服，或英夫利昔单抗5mg/kg静脉滴注，重症患者联合丙种球蛋白支持，3级及以上肺炎患者永久停用ICIs。3.药物性肺损伤：立即停用可疑药物，2级及以上损伤给予泼尼松0.5~1mg/kg/d，疗程2~4周，严重者给予甲泼尼龙冲击治疗，同时给予N-乙酰半胱氨酸1.8g/d口服抗氧化治疗，密切监测肺功能及影像学变化。4.CAR-T相关肺损伤：合并CRS患者优先处理CRS，1~2级CRS给予托珠单抗8mg/kg静脉滴注，必要时12h后重复给药；3~4级CRS给予托珠单抗联合甲泼尼龙1~2mg/kg/d，肺损伤进行性加重者给予大剂量甲泼尼龙冲击（500~1000mg/d，连用3天），同时积极抗感染治疗，排除感染后可给予体外膜肺氧合（ECMO）支持。（三）抗感染治疗肺损伤患者常合并肺部感染，对于激素治疗48~72h无改善、出现发热、咳脓痰、血常规及炎症标志物升高的患者，需立即完善痰培养、血培养、BALF病原学高通量测序检查，经验性覆盖细菌、真菌、病毒等常见病原体，待病原学结果回报后调整抗感染方案，避免长期广谱抗菌药物使用导致的二重感染。六、肺脏损伤的随访与长期管理TRLI患者需长期随访，治疗结束后前2年每3个月随访1次，2~5年每6个月随访1次，5年后每年随访1次，随访内容包括临床症状评估、胸部HRCT、肺功能、血气分析、血清KL-6/SP-D检测。慢性肺纤维