中国自身免疫性肝炎诊疗指南

中国自身免疫性肝炎诊疗指南一、定义与分类自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatitis,AIH）是一种由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G（IgG）和/或γ球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎和汇管区浆细胞浸润为主要特征，未经治疗可进展为肝硬化、肝衰竭。根据血清自身抗体谱，AIH可分为两型：1.1型AIH：又称抗核抗体（ANA）阳性/抗平滑肌抗体（ASMA）阳性型，占我国AIH病例的70%~80%，抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）可阳性，多数患者对免疫抑制治疗应答良好。2.2型AIH：又称抗肝-肾微粒体抗体1型（抗-LKM1）阳性/抗肝细胞胞质抗体1型（抗-LC1）阳性型，占我国AIH病例的10%~20%，多见于儿童及青少年，病情进展更快，更易合并其他自身免疫性疾病，治疗后复发率高于1型AIH。临床中约10%的AIH患者自身抗体阴性，称为血清阴性AIH，诊断需结合肝组织学、免疫球蛋白特征及对免疫抑制治疗的应答排除其他疾病后确诊。二、流行病学我国目前缺乏全国性AIH流行病学数据，基于地区性研究显示：AIH的发病率为（0.61~1.38）/10万，患病率为（13.34~24.50）/10万，近年来随着自身抗体检测的普及，AIH检出率逐年升高，约占慢性肝病患者的10%~15%，已成为我国非病毒性肝硬化的重要病因之一。AIH可发生于任何年龄，我国患者发病高峰为40~60岁，女性占比约70%~80%，约30%~50%的AIH患者合并其他自身免疫性疾病，最常见为自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征，也可合并原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC），称为重叠综合征，其中AIH-PBC重叠综合征最为多见，占AIH患者的10%~15%。三、诊断（一）临床表现AIH临床表现异质性大，约25%~35%的患者无明显临床症状，仅体检发现肝功能异常就诊；约30%~40%患者表现为慢性肝炎症状，包括乏力、食欲减退、恶心、腹胀、肝区不适、皮肤瘙痒、黄疸等；10%~20%患者表现为急性发作，可出现重度黄疸、凝血功能障碍，类似急性病毒性肝炎，部分可快速进展为急性肝衰竭；约30%患者确诊时已进展至肝硬化，可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等失代偿期并发症。（二）实验室检查1.肝功能生化：典型表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，可伴有不同程度的总胆红素（TBil）升高，碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）正常或轻度升高；若ALP/ALT＞3倍正常值上限（ULN），需警惕合并胆汁淤积性疾病或重叠综合征。2.免疫球蛋白：约80%以上的AIH患者出现血清IgG升高，部分可合并γ球蛋白升高，治疗缓解后IgG可逐渐恢复正常，复发时可再次升高，因此IgG水平可作为监测疾病活动和复发的重要指标。3.自身抗体检测：ANA：是1型AIH最常见的自身抗体，约70%~80%的1型AIH可检测出，滴度≥1:100即有临床意义，但ANA特异性低，也可见于其他自身免疫性疾病及健康人群，不能单独作为AIH诊断依据。ASMA：1型AIH的特异性抗体，约50%~70%的1型AIH阳性，滴度≥1:40有临床意义。抗-LKM1：2型AIH的标志性抗体，约90%以上的2型AIH阳性，滴度≥1:10有诊断意义。抗-LC1：是2型AIH的另一标志性抗体，约30%~50%的2型AIH阳性，可单独出现，也可与抗-LKM1同时存在，滴度与疾病活动度相关。抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（抗-SLA/LP）：对AIH诊断特异性最高，接近100%，约10%~20%的AIH患者阳性，多存在于1型AIH中，此类患者病情更重，更容易复发。（三）影像学检查AIH无特异性影像学表现，腹部超声、CT、磁共振成像（MRI）主要用于排除病毒性、酒精性、脂肪性、遗传代谢性、血管性肝病及肝脏占位性病变；进展至肝硬化者可显示肝脏形态异常、脾大、腹水等肝硬化表现；瞬时弹性成像可用于评估肝纤维化程度，治疗前后的弹性值变化可评估治疗应答。（四）肝组织学检查肝组织学检查是AIH诊断的金标准，对明确诊断、评估肝纤维化程度、判断治疗应答均有重要价值，所有拟诊AIH的患者均建议在排除禁忌证后行肝穿刺活组织检查。AIH典型组织学特征包括：1.界面性肝炎：汇管区炎症细胞向肝实质界面侵犯，破坏肝界板，是AIH活动期的典型表现，严重者可出现桥接坏死、多小叶坏死。2.汇管区大量浆细胞浸润，可呈玫瑰结样改变。3.肝细胞呈花簇状坏死，可伴有淋巴细胞穿入肝细胞现象。4.疾病慢性进展可出现汇管区-汇管区桥接纤维化、汇管区-中央静脉桥接纤维化，最终进展为肝硬化。血清阴性AIH患者，若肝组织学符合典型AIH表现，排除其他病因后可诊断。（五）诊断标准与诊断流程目前国际上通用简化AIH诊断评分系统，适合我国临床应用，具体评分如下：指标评分ANA或ASMA≥1:401分ANA或ASMA≥1:80或抗-LKM1≥1:10或抗-SLA/LP阳性2分IgG＞ULN1分IgG＞1.1ULN2分肝组织学符合AIH2分排除病毒性肝炎2分诊断流程：①发现不明原因肝功能异常，排除病毒性（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染）、酒精性（男性饮酒≥30g/d、女性≥20g/d超过5年）、非酒精性脂肪性肝病（肝脂肪变＞5%，排除其他病因）、药物性肝损伤（明确损肝药物暴露史）、遗传代谢性肝病（血色病、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）、血管性肝病（巴德-基亚里综合征、肝窦阻塞综合征等）；②检测自身抗体、免疫球蛋白；③行肝穿刺活组织检查；④采用简化评分系统积分，明确诊断，分型及评估肝纤维化分期。四、鉴别诊断1.病毒性肝炎：急性AIH可类似急性病毒性肝炎，慢性AIH可与慢性乙型、丙型肝炎合并存在，需通过肝炎病毒血清学及核酸检测鉴别，病毒标志物阳性不能完全排除AIH合并存在，若病毒控制后仍存在肝功能异常、IgG升高，需进一步排查AIH。2.药物性肝损伤：部分药物可诱导自身抗体阳性，类似AIH表现，需仔细询问用药史，多数药物性肝损伤停药后肝功能可逐渐恢复，停药后仍持续肝功能异常、IgG持续升高、肝组织学符合典型AIH者支持AIH诊断。3.原发性胆汁性胆管炎（PBC）：PBC以胆汁淤积为主要表现，抗线粒体抗体（AMA）阳性，ALP、GGT明显升高，IgM升高为主，肝组织学以胆管损伤、肉芽肿形成为特征，AIH-PBC重叠综合征需同时满足两种疾病的诊断标准，我国采用巴黎标准：AIH特征（ALT≥5ULN，ANA或ASMA≥1:100，IgG≥2ULN）+PBC特征（ALP≥2ULN，AMA阳性，肝组织学胆管损伤），符合2项即可诊断。4.原发性硬化性胆管炎（PSC）：PSC多见于男性，常合并炎症性肠病，抗中性粒细胞胞浆抗体可阳性，以肝内大胆管狭窄扩张为特征，MRCP可见串珠样改变，可资鉴别。5.Wilson病：多见于青少年，可表现为肝功能异常、自身抗体阳性，需检测血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、角膜K-F环，基因检测可明确鉴别。五、治疗（一）治疗指征并非所有AIH患者均需要立即启动免疫抑制治疗，需结合疾病活动度、肝纤维化程度决定：1.绝对指征：①血清ALT≥10ULN；②ALT≥5ULN同时IgG≥2ULN；③肝组织学可见桥接坏死或多小叶坏死；④出现肝纤维化进展趋势。符合任意一项即需启动治疗。2.相对指征：①ALT＜5ULN，IgG＜2ULN，症状轻微；②肝组织学仅见汇管区炎症，无桥接坏死；对于此类患者，若年龄＞60岁、合并其他自身免疫性疾病、肝弹性值升高提示纤维化进展，也建议启动治疗。3.不建议立即治疗：无症状、无炎症活动（ALT正常、IgG正常，肝组织学无界面炎及坏死）、已经处于肝硬化静止期无活动的患者，可监测病情变化，若出现疾病活动再启动治疗。注意：急性起病、肝功能损伤严重（凝血酶原活动度＜40%、TBil＞10ULN）的AIH也需立即启动治疗，部分患者可避免肝移植。（二）治疗方案AIH的治疗分为诱导缓解阶段和维持缓解阶段，治疗目标是获得生化缓解（ALT、AST、IgG恢复至正常范围）、组织学缓解，阻止肝纤维化进展，降低肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌发生风险。1.标准诱导治疗：泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤方案：为首选治疗方案，适合大多数无禁忌证的AIH患者，可减少激素用量，降低激素不良反应。具体方案：泼尼松（龙）初始剂量30~40mg/d，第1~2周30~40mg/d，之后每1~2周减量5~10mg，至维持剂量10~15mg/d；同步起始联合硫唑嘌呤，剂量为50mg/d，可逐步加量至1~2mg/(kg·d)，我国人群对硫唑嘌呤耐受性低于欧美人群，建议多数患者维持50~100mg/d即可。泼尼松（龙）单药方案：适合妊娠、备孕、肝功能衰竭、硫唑嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性严重缺乏的患者，初始剂量40~60mg/d，每1~2周减量5~10mg，至维持剂量10~20mg/d。诱导治疗阶段每2~4周复查肝功能、IgG，评估治疗应答，多数患者治疗1~3个月肝功能可恢复正常，80%~90%的患者治疗6个月可获得生化缓解，若治疗6个月仍未获得生化缓解，提示应答不佳，需调整治疗方案。2.维持治疗：获得生化缓解后，建议继续维持治疗，降低复发风险。维持方案为泼尼松（龙）5~10mg/d联合硫唑嘌呤50mg/d，或小剂量硫唑嘌呤（50~100mg/d）单药维持。维持治疗疗程：建议至少维持治疗3年以上，对于获得生化缓解后肝组织学检查提示炎症完全缓解、维持治疗满3年的患者，可考虑谨慎停药；肝硬化患者、反复复发的患者建议长期维持治疗。（三）二线治疗对于标准治疗应答不佳（治疗12个月仍未获得生化缓解）、不能耐受标准治疗不良反应（如激素导致的严重骨质疏松、血糖升高、精神异常，硫唑嘌呤导致的骨髓抑制、肝损伤）的患者，需要更换二线治疗方案：1.吗替麦考酚酯（MMF）：为二线首选药物，剂量为1.0~1.5g/d，分2次口服，可联合小剂量泼尼松（龙），研究显示约50%~70%标准治疗失败的AIH患者对MMF应答良好，不良反应相对轻微，适合长期维持治疗。2.钙调磷酸酶抑制剂：包括他克莫司、环孢素A，他克莫司血药浓度维持在5~10ng/ml，环孢素A血药浓度维持在100~150ng/ml，适合MMF应答不佳的患者，需监测肾功能、血糖、血压不良反应。3.布地奈德：为新型激素，肝脏首过清除率约90%，全身不良反应低于泼尼松（龙），适合无肝硬化的非急性发作AIH患者，剂量为6~9mg/d，诱导缓解后减量至3~6mg/d维持，肝硬化失代偿期患者不建议使用，可能加重门脉高压。4.生物制剂：对于多种免疫抑制剂治疗无效的难治性AIH，可尝试使用利妥昔单抗（抗CD20单抗），每次375mg/m²体表面积，每2周1次，共2次，多数患者可获得缓解，后续可每6个月重复给药维持，目前临床应用经验有限，需严格把握适应证。（四）特殊人群治疗1.儿童AIH：2型AIH多见，进展更快，推荐泼尼松（龙）1~2mg/(kg·d)联合硫唑嘌呤1~2mg/(kg·d)诱导治疗，获得缓解后小剂量维持治疗，多数需要终身维持治疗，停药复发率高达80%以上，治疗过程中需监测生长发育、骨密度。2.妊娠与AIH：AIH多见于育龄女性，疾病控制稳定（生化缓解维持6个月以上）可考虑妊娠，妊娠期间建议继续使用泼尼松（龙）和硫唑嘌呤，药物致畸风险低，不建议停药，停药会导致疾病复发风险升高，增加流产、早产风险；妊娠期间需定期监测肝功能、IgG，分娩后需密切随访，多数患者分娩后会出现疾病复发，及时调整药物剂量，不建议母乳喂养。3.肝硬化AIH：代偿期肝硬化仍存在疾病活动的患者，建议启动标准免疫抑制治疗，多数可耐受，获益明显；失代偿期肝硬化患者，需从小剂量激素开始，逐渐加量，避免诱发感染、肝性脑病，血小板减少明显者避免使用硫唑嘌呤，可选择MMF联合小剂量激素治疗，对于终末期肝衰竭患者，经内科治疗无效者，可行肝移植治疗。4.重叠综合征：AIH-PBC重叠综合征，采用UDCA（13~15mg/kg·d）联合免疫抑制剂治疗，UDCA需终身服用，免疫抑制剂用法同单纯AIH，多数患者可获得较好应答。（五）治疗应答与复发定义1.完全应答：治疗后ALT、AST、IgG恢复至正常范围，肝组织学检查炎症坏死消退，纤维化无进展。2.部分应答：治疗后肝功能、IgG较基线下降＞50%，但未恢复至正常，肝组织学炎症减轻。3.无应答：治疗后肝功能、IgG无改善甚至进展，肝组织学炎症无减轻或纤维化进展。4.复发：停药后再次出现ALT、AST升高，伴IgG升高，排除其他原因后肝组织学证实疾病活动，我国研究显示AIH停药后5年复发率约为50%~60%，停药后未维持治疗、停药前未获得组织学缓解、年轻患者复发风险更高。复发患者需要再次启动诱导治疗，重新获得缓解后建议长期维持治疗，不建议再次尝试停药。六、监测与随访1.诱导治疗阶段：每2~4周监测肝功能、肾功能、血常规、IgG，评估药物不良反应及治疗应答，调整药物剂量。2.维持治疗阶段：每3~6个月监测肝功能、IgG、血常规，每年行腹部超声、甲胎蛋白检测筛查肝细胞癌，对于已经进展至肝硬化的患者，每6个月筛查一次；可通过瞬时弹性成像监测肝纤维化变化，评估治疗效果。3.停药后随访：停药