中国药物性肝损伤诊治指南2025版

中国药物性肝损伤诊治指南2025版一、概述药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury,DILI）是指由各类处方药物、非处方化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，是最常见的药物不良反应之一，也是急性肝损伤的重要病因，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。近年来，全球DILI发病率呈逐年上升趋势，我国普通人群DILI发生率约为13.9/10万人年，远高于欧美国家的2.3-2.8/10万人年，其中约13%的DILI患者可进展为慢性肝损伤，10%左右可进展为肝硬化，急性肝衰竭中DILI占比高达15%-30%，是我国急性肝衰竭肝移植的第二大病因。为进一步规范我国DILI的诊断、分型与治疗，结合近年国内外临床研究进展、本土大样本队列数据，更新制定本指南，供临床实践参考。二、DILI的病因与危险因素（一）常见致病药物我国DILI致病药物谱与欧美国家存在显著差异，本土大样本队列显示：1.传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂（TCM-NM-HP-DS）占比为32.6%-41.6%，居首位，常见致肝损伤药物包括何首乌、补骨脂、柴胡、土三七、雷公藤、关木通、苍耳子等，含蒽醌类、吡咯里西啶生物碱类成分的制剂风险最高。2.抗结核药物占比为15.2%-21.7%，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合用药致DILI发生率可达10%-28%，是我国最常见的处方药类DILI病因。3.抗肿瘤及免疫调节药物占比10.1%-13.8%，近年来随着免疫检查点抑制剂（ICIs）、靶向药物的广泛应用，相关DILI发生率逐年上升，其中ICIs相关肝炎发生率约为3%-10%，重度占1%-2%。4.抗感染药物（抗结核除外）占比6.1%-8.2%，大环内酯类、喹诺酮类、抗真菌药（伏立康唑、伊曲康唑）、抗病毒药物（抗HIV、抗HCV药物）较为常见。5.解热镇痛药、抗精神病药、调脂药、性激素类药物分别占比4.2%-6.8%，其中他汀类调脂药致DILI发生率约为1.2/10万人年。（二）危险因素1.宿主因素：年龄≥65岁是DILI发生的独立危险因素，老年人群DILI严重程度更高，慢性化风险增加；女性对米诺环素、呋喃妥因、甲基多巴等药物更易感，且更易进展为慢性DILI；合并基础肝病（慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病）患者，DILI发生风险升高2-3倍，发生肝衰竭风险升高4倍；遗传因素中，HLA基因型（如HLA-B35:01与异烟肼肝损伤、HLA-B57:01与氟氯西林肝损伤）可显著增加特异质性DILI风险；饮酒、肥胖、糖尿病均为DILI发生与进展的协同危险因素。2.药物因素：药物剂量越大、亲脂性越强、经肝脏代谢比例越高，DILI发生风险越高；联合用药可通过酶诱导或酶抑制相互作用增加肝损伤风险，如利福平可诱导异烟肼代谢，增加异烟肼毒性代谢产物生成，使DILI风险升高2-4倍；部分药物的赋形剂、添加剂也可诱发肝损伤。3.环境因素：长期暴露于有机溶剂、工业毒物，可增加药物代谢负担，升高DILI风险。三、DILI的分类与分型（一）按病程分类1.急性DILI：病程≤6个月，肝功能恢复至基线水平，占我国DILI患者的87%左右。2.慢性DILI：病程＞6个月，肝功能持续异常，或存在肝纤维化、肝硬化、慢性血管损伤等表现，占我国DILI患者的13%左右。（二）按损伤靶细胞分类采用国际医学科学组织理事会（CIOMS）分型标准：1.肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)≥5，占我国DILI的51.5%，临床症状类似急性病毒性肝炎，严重者可出现肝衰竭。R计算公式中，ALT为丙氨酸氨基转移酶，ALP为碱性磷酸酶，ULN为正常值上限。2.胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2，占我国DILI的27.4%，临床以黄疸、皮肤瘙痒、碱性磷酸酶升高为主要表现，病程较长，部分可进展为胆管消失综合征。3.混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5，占我国DILI的21.1%，同时存在肝细胞损伤与胆汁淤积表现。（三）按发病机制分类1.固有型DILI：也称为可预测性DILI，与药物剂量明确相关，潜伏期短（数小时至数天），可重复复制，如对乙酰氨基酚过量导致的肝损伤，占DILI的10%左右。2.特异质性DILI：也称为不可预测性DILLE，与常规药物剂量无明确关联，潜伏期差异大（1-4周至数月不等），仅发生于特定易感人群，占我国DILI的90%以上。四、DILI的诊断（一）诊断原则DILI诊断属于排除性诊断，需结合用药史、临床症状、血清生化学、影像学、组织学检查，排除其他病因导致的肝损伤后，综合判断，核心要素为：明确的肝损伤发生与用药的时间关联，排除其他导致肝损伤的病因，符合致病药物的肝损伤特征，停药后肝功能恢复趋势符合DILI规律，必要时行药物再激发试验协助诊断。（二）诊断流程1.第一步：发现肝损伤异常，确认是否存在肝损伤。对于用药后出现乏力、食欲减退、恶心、呕吐、黄疸、肝区不适等症状，或常规体检发现ALT、AST、ALP、GGT、TBil异常的患者，首先确认肝损伤存在：ALT＞1×ULN定义为肝生物化学异常，ALT≥3×ULN伴或不伴胆红素升高，或ALP≥2×ULN伴胆红素升高，定义为具有临床意义的DILI。2.第二步：详细采集用药史，明确潜伏期。要求采集所有可疑用药，包括处方药、非处方药、中药、保健品、膳食补充剂，记录用药开始时间、停药时间、药物剂量。特异质性DILI潜伏期多为1-90天，少数可超过90天，再次用药潜伏期多＜1天；固有型DILI多在用药后1-7天发病；超敏反应相关DILI潜伏期多在用药后1-4周，可伴随发热、皮疹、嗜酸性粒细胞升高。3.第三步：排除其他病因导致的肝损伤。需完善的检查包括：（1）病毒性肝炎标志物：甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒抗原抗体，排除急性病毒性肝炎；（2）自身免疫性肝病标志物：抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗肝肾微粒体抗体（LKM）、免疫球蛋白，排除自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎；（3）代谢性肝病相关检查：肝功能、血脂、血糖、肝脏超声检查，排除非酒精性脂肪性肝病、Wilson病、血色病；（4）胆道系统检查：腹部超声、MRCP，排除胆石症、胆道梗阻、肿瘤；（5）血管检查：肝静脉、门静脉多普勒超声，排除布加综合征、门静脉血栓；（6）其他：排除酒精性肝病、缺血性肝炎、全身感染导致的肝损伤。4.第四步：采用因果关系评估量表评估关联性，目前推荐RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM），量表评分结果分级：≥6分：极可能；3-5分：很可能；1-2分：可能；≤0分：不可能。RUCAM评估经更新后一致性达到0.78，是目前DILI因果关系评估的首选工具。对于免疫检查点抑制剂相关DILI，可采用改良RUCAM评估，结合免疫治疗时间窗，提高评估准确性。5.第五步：必要时行肝组织活检。肝组织活检适用于：①停药后肝功能持续异常，无法明确是否为DILI或合并其他肝病；②怀疑存在自身免疫性肝炎等自身免疫性肝病；③评估慢性DILI的纤维化程度；④肝功能持续恶化，需明确损伤程度指导治疗。DILI组织学特征可分为：肝细胞坏死（点状、桥状、亚大块、大块坏死）、胆汁淤积、炎症细胞浸润、肉芽肿、脂肪变性、胆管损伤、纤维化等；吡咯里西啶生物碱肝损伤可表现为肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病，ICIs相关肝炎可见明显的淋巴细胞浸润，部分可见中央静脉炎。（三）严重程度分级1.1级（轻度）：ALT≥3×ULN或ALP≥2×ULN，总胆红素（TBil）＜2×ULN，无明显临床症状，一般不需要住院治疗。2.2级（中度）：ALT≥3×ULN或ALP≥2×ULN，且TBil≥2×ULN，或ALT≥5×ULN，无论胆红素是否升高，存在明显临床症状，需要住院治疗。3.3级（重度）：ALT≥3×ULN，且TBil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5，存在明显黄疸、凝血功能异常。4.4级（急性肝衰竭）：ALT≥3×ULN，TBil≥10×ULN，INR≥2.0，或出现肝性脑病、腹水，需要肝移植或导致死亡。五、DILI的治疗（一）治疗原则DILI治疗的核心原则是：①立即停用可疑致病药物；②根据DILI严重程度给予抗炎保肝治疗；③对重度肝损伤、急性肝衰竭患者给予支持治疗，必要时行肝移植；④避免再次使用可疑或同类致病药物。（二）停药指征1.对于ALT＜3×ULN，无胆红素升高的轻度肝损伤，可密切监测肝功能，若肝功能持续升高则停药；若肝功能稳定或下降，可继续用药，同时密切监测。2.满足以下任意一项条件，必须立即停用可疑致病药物：①ALT≥3×ULN，持续超过1周；②ALT≥5×ULN，无论持续时间；③ALT或AST≥2×ULN，且TBil≥2×ULN；④ALP≥2×ULN，且伴有明显瘙痒、黄疸，或TBil≥2×ULN；⑤出现凝血功能异常（INR≥1.5）。3.对于必须使用的核心治疗药物（如抗结核药物、抗肿瘤药物），需要评估肝损伤严重程度与原发疾病获益风险，若为轻度肝损伤，可在保肝治疗下密切监测继续用药；若为中度以上肝损伤，需暂停用药，待肝功能恢复后重新评估，调整用药方案，避免再次暴露于高风险药物。（三）抗炎保肝药物治疗根据DILI的损伤类型选择用药：1.肝细胞损伤型DILI：首选甘草酸制剂，多项随机对照研究显示，异甘草酸镁用于急性肝细胞型DILI，ALT复常率可达82.4%，显著高于安慰剂组，可减轻肝脏炎症坏死，降低慢性化风险；也可选用双环醇、水飞蓟素。2.胆汁淤积型DILI：首选熊去氧胆酸（UDCA），剂量为13-15mg/kg/d，可促进胆汁排泄，减轻胆汁淤积损伤；也可联合S-腺苷蛋氨酸（SAMe），剂量为1000-2000mg/d，静脉给药优于口服给药，可改善黄疸症状，缩短病程。对于重度胆汁淤积，可短期使用糖皮质激素，待胆红素下降后逐渐减量，疗程一般不超过4周。3.混合型DILI：可联合使用甘草酸制剂与熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸。4.用药原则：抗炎保肝药物用药一般选择1-2种，不建议多种药物联合使用，避免增加肝脏代谢负担；疗程需根据肝功能恢复情况调整，一般急性DILI用药时间为1-3个月，慢性DILI可延长至6-12个月，停药需逐渐减量，避免肝功能反弹。（四）特殊类型DILI的治疗1.对乙酰氨基酚（APAP）过量肝损伤：是我国最常见的固有型DILI，摄入剂量＞10g即可导致急性肝衰竭，应在摄入后4小时内给予口服N-乙酰半胱氨酸（NAC），首剂140mg/kg，之后每4小时给予70mg/kg，总疗程72小时；对于摄入超过4小时的患者，也应尽早使用NAC，可显著降低肝衰竭发生率与死亡率，静脉给药方案为首剂150mg/kg输注1小时，之后50mg/kg输注4小时，随后100mg/kg输注16小时。对于合并急性肝衰竭的患者，NAC疗程可延长至肝功能恢复。2.吡咯里西啶生物碱（PA）诱导的肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（HSOS/SOS）：轻度患者可给予支持治疗，中重度患者推荐使用去纤苷，剂量为6.25mg/kgq6h静脉输注，疗程至少21天，可显著提高完全缓解率，降低死亡率；对于药物治疗无效的患者，可考虑肝移植。3.免疫检查点抑制剂（ICIs）相关DILI：分级处理：①1级肝损伤：ALT/AST＜3×ULN，可继续ICIs治疗，密切监测肝功能，加用保肝治疗；②2级肝损伤：ALT/AST3-5×ULN，暂停ICIs治疗，给予泼尼松0.5-1mg/kg/d治疗，肝功能恢复至≤1级后可重启ICIs，泼尼松逐渐减量至停药，疗程≥4周；③3-4级肝损伤：ALT/AST＞5×ULN，永久停用ICIs，给予甲基泼尼松龙1-2mg/kg/d冲击治疗，若3天内无改善，加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯，约70%患者可获得缓解。4.抗结核药物DILI：①轻度肝损伤：可在保肝治疗下继续抗结核治疗，密切监测肝功能；②中度肝损伤：停用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，待肝功能恢复后，逐步重启治疗，优先保留低肝损伤风险药物，避免再次使用全量高风险三联方案；③重度肝损伤：立即停用所有抗结核药物，给予抗炎保肝治疗，待肝功能恢复后，重新制定个体化抗结核方案，密切监测肝功能。（五）急性肝衰竭的治疗DILI所致急性肝衰竭，病死率可达40%-60%，治疗包括：1.支持治疗：卧床休息，维持水电解质、酸碱平衡，加强营养支持，纠正凝血功能异常，预防感染、肝性脑病、出血等并发症。2.解毒治疗：对于药物摄入4-6小时内的中毒患者，可给予洗胃、活性炭吸附，促进药物清除。3.NAC的应用：除了APAP过量，对非APAP所致急性肝衰竭，NAC也可改善肝功能，降低肝移植率，推荐早期使用，剂量同前。4.人工肝支持治疗：对于重度肝损伤、急性肝衰竭患者，尽早行人工肝支持治疗，可清除毒素，改善内环境，为肝细胞再生创造条件，常用模式包括血浆置换、分子吸附再循环系统（MARS）等。5.肝移植：对于经内科治疗与人工肝支持无效，符合肝移植指征的患者，应尽早行肝移植，是目前挽救DILI所致急性肝衰竭患者生命的唯一有效手段，DILI肝移植术后5年生存率可达70%以上。（六）慢性DILI的治疗慢性DILI治疗以长期抗炎保肝、延缓肝纤维化进展为核心，对于合并自身免疫特征、激素治疗有效的慢性DILI，可给予小剂量激素维持治疗；对于已经进展至肝硬化的患者，按照肝硬化诊疗指南处理，防治门静脉高压、肝衰竭、肝细胞癌等并发症。六、DILI的预防与随访（一）预防1.用药前评估：对于有DILI既往史、基础肝病、老年、联合用药的高风险人群，用药前充分评估肝损伤风险，避免使用已知具有高肝毒性的药物，不可避免使用时，需密切监测肝功能。2.避免滥用药物：避免自行使用不明成分的中药、保健品、膳食补充剂，尤其是含有何首乌、土三七等已知肝毒性成分的制剂。3.用药后监测：对于使用高肝毒性药物（如抗结核药物、ICIs、抗肿瘤靶向药物）的患者，用药前检查肝功能基线水平，用药后前3个月每1-2周监测1次肝功能，之后每个月监测1次，出现乏力、黄疸、食欲减退等症状及时就诊。4.易感人群筛查：对于异烟肼、氟氯西林等明确有HLA易感基因型的药物，有条件可开展术前HLA基因型筛查，降低特异质性DILI发生风险。（二）随访1.急性DILI：停药