医学26年：遗传性肾病诊疗体系建设 查房课件

1遗传性肾病诊疗认知26年的变迁演讲人遗传性肾病诊疗认知26年的变迁01我院遗传性肾病诊疗体系的建设实践02现存问题与未来发展方向03目录医学26年：遗传性肾病诊疗体系建设查房课件我1998年进入肾脏内科临床工作，至今正好26年。这26年里，我经手了超过1500例疑似遗传性肾病的病例，亲眼见过一个又一个家族因为这类疾病陷入返贫、丧亲的困境，也亲身经历了整个领域从认知空白到逐步体系化建设的全过程。今天的教学查房，我们就围绕遗传性肾病诊疗体系建设这个主题，结合我这些年的临床实践经验，做全面梳理。我们先从认知层面的变迁讲起。01遗传性肾病诊疗认知26年的变迁1从业早期的临床困境我刚参加工作的时候，国内肾脏内科对遗传性肾病的认知还非常浅薄，临床工作中处处碰壁，我对这个领域的兴趣也来源于早年的一个遗憾病例：当时我收了一个19岁的男性患者，半年内从血尿蛋白尿进展到尿毒症，他两个哥哥都不到30岁就因尿毒症去世，母亲也有长期无症状血尿，那时候我们既没有基因检测技术，也没有常规开展IV型胶原病理染色，最终只能给一个“家族性不明原因慢性肾小球肾炎”的诊断，除了透析没有任何干预方案，这个患者21岁做肾移植，这个病例我记到现在，也成了我深耕这个领域的最初动因。当时的核心困境可以总结为三点：1从业早期的临床困境1.1确诊率极低2000年前后，我们中心每年确诊的遗传性肾病不超过5例，超过80%的临床可疑病例最终都无法明确病因，只能笼统归为原发性慢性肾小球肾炎，更谈不上针对性干预。1从业早期的临床困境1.2误诊漏诊率居高不下最常见的误区是把Alport综合征误诊为IgA肾病，把常染色体显性多囊肾（ADPKD）早期的多发囊肿误诊为单纯性多发肾囊肿，把遗传性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）误诊为原发性FSGS。我统计过我们2000-2005年的存档病例，当时遗传性肾病的整体误诊漏诊率超过60%。1从业早期的临床困境1.3缺乏标准化干预路径那时候就算高度怀疑遗传性肾病，也没有明确的干预规范，对未进展到尿毒症的患者只能尝试性用药，对终末期患者也没有家系预防的概念，很多悲剧在同一个家族重复发生，我们作为医生却无能为力，这种无力感我到现在都记得。2领域进展带来的认知转变2010年之后，二代测序技术逐步普及，国内外对遗传性肾病的研究也进入快车道，我们的认知也发生了本质性的转变：2领域进展带来的认知转变2.1分子诊断技术大幅提升确诊率原来找不到病因的不明原因慢性肾病，现在超过70%都能找到明确的致病突变，遗传性肾病不再是临床的“盲区”。2领域进展带来的认知转变2.2疾病表型谱不断拓展原来我们认为COL4A突变只引起典型的Alport综合征，现在发现超过30%的散发性不明原因血尿蛋白尿都是COL4A杂合突变导致，原来归类为罕见病的遗传性肾病，整体估算我国患者超过1000万，这个数字是早年估计的5倍以上，遗传性肾病其实并不罕见。2领域进展带来的认知转变2.3精准治疗手段逐步落地从ADPKD的托伐普坦，到补体介导遗传性肾病的依库珠单抗，再到进入临床试验的基因编辑治疗，遗传性肾病已经从“不可治”彻底转变为“可防可治”。认知的更新倒逼我们改变原来零散的诊疗模式，必须建立一套覆盖全病程的标准化诊疗体系，接下来我就介绍我们中心26年来逐步摸索出来的建设实践。02我院遗传性肾病诊疗体系的建设实践我院遗传性肾病诊疗体系的建设实践我们的体系建设核心是“全链条覆盖、早诊早治、精准个体化”，从筛查到诊断再到治疗管理，每个环节都建立了标准化流程。1构建一级前置筛查体系，实现早识别早预警我们把筛查端口从“终末期肾病”前移到“首发症状”甚至“临床前”，从源头提高早期诊断率：1构建一级前置筛查体系，实现早识别早预警1.1制定标准化可疑病例筛查指征我们结合国内外指南和自身经验，明确了7类必须常规筛查遗传性肾病的人群：①30岁之前起病的不明原因慢性肾脏病；②持续性镜下血尿或蛋白尿，排除继发性因素；③三代以内有肾脏病或尿毒症家族史；④合并感音神经性耳聋、眼部病变（如圆锥角膜、先天性白内障）的肾病患者；⑤先天肾脏发育异常（如肾发育不全、马蹄肾）；⑥40岁之前起病的多囊性肾脏病变；⑦肾移植后原因不明的快速进展性肾功能损伤。我们把这个指征嵌入医生工作站的初筛模板，所有新入院慢性肾病患者都必须按指征排查，前年我们就通过这个流程发现了1例22岁的无症状血尿患者：基层原本诊断为隐匿性肾炎建议观察，我们筛查发现患者母亲也有长期血尿，进一步检查确诊为COL4A杂合突变相关肾病，早期启动RAS阻断剂干预，现在两年多蛋白尿持续阴性，肾功能保持稳定。1构建一级前置筛查体系，实现早识别早预警1.2常规开展家系共分离分析遗传性肾病的核心特征是家族遗传，单靠先证者的基因结果很容易出现意义未明变异（VUS），我们现在要求所有确诊的先证者，都要动员一级亲属做免费的尿常规、肾功能筛查，有异常表型的再做家系共分离验证，这个方法可以把超过30%原来的VUS明确为致病或良性多态。去年我们有1例先证者，常规外显子测序发现1个COL4A的新发变异，按ACMG标准最初分类为VUS，我们给其父母做筛查后发现，母亲有和先证者一致的血尿表型，且同样携带该变异，最终明确了致病性，为患者制定了规范的长期干预方案。1构建一级前置筛查体系，实现早识别早预警1.3搭建基层转诊筛查网络我们从2015年开始，和省内13家地市级、县级医院建立遗传性肾病协作网络，每年开展2次基层医生培训，教会基层医生识别可疑病例，开通转诊绿色通道。截至今年上半年，我们已经通过基层网络转诊327例可疑病例，确诊119例遗传性肾病，其中超过60%都是早期患者，大大改善了长期预后。2搭建精准诊断体系，提高确诊准确率我们不主张上来就做全外显子测序，而是形成了“临床表型评估-病理评估-基因检测-多学科判读”的整合诊断流程：2搭建精准诊断体系，提高确诊准确率2.1病理-分子整合诊断流程对可疑Alport综合征等病理有特征性改变的疾病，我们先做肾活检的IV型胶原α链免疫荧光染色，再根据病理结果选择针对性基因检测，这个流程既节省了患者费用，还把阳性确诊率从直接做基因的60%提升到了85%以上。2搭建精准诊断体系，提高确诊准确率2.2建立多学科变异判读机制我们固定每个月开1次遗传性肾病病例讨论会，由肾内科临床医生、病理科医生、遗传咨询师、分子生物学实验室技术人员共同参与，严格遵循ACMG2015年变异分类标准判读致病性，避免单一学科判读的偏差。我们刚开展基因诊断的时候，曾经把1个COL4A的良性多态误判为致病突变，后来通过多学科讨论修正了诊断，避免了给患者带来不必要的心理负担和错误干预，这个教训我们一直保留在科室的培训案例中。2搭建精准诊断体系，提高确诊准确率2.3多组学技术解决VUS难题对临床上高度怀疑遗传性肾病，但常规外显子测序只发现VUS的病例，我们常规加做肾组织RNA测序或长读长测序，检测剪接异常或常规测序无法检出的结构变异，最近3年我们通过这个方法让超过40%的VUS得到了明确诊断。3构建全病程分层管理体系，实现个体化干预我们根据疾病分期、风险等级制定不同的干预方案，避免过度治疗或治疗不足：3构建全病程分层管理体系，实现个体化干预3.1临床前无症状携带者的风险分层随访我们根据致病突变类型、患者年龄、血压、蛋白尿水平，把无症状携带者分为低危、中危、高危，低危每1-2年随访1次，中危每年随访1次，高危每半年随访1次，提前干预血压和蛋白尿。比如ADPKD致病突变携带者，我们要求18岁开始每年做肾脏超声和肾功能检查，只要血压超过130/80mmHg，就算蛋白尿正常也启动RAS阻断剂治疗，延缓疾病进展。3构建全病程分层管理体系，实现个体化干预3.2已发病患者的精准个体化治疗我们针对不同疾病、不同基因型制定治疗方案：Alport综合征和COL4A相关肾病，只要蛋白尿超过0.5g/24h就启动RAS阻断剂治疗，目标把蛋白尿控制在0.3g/24h以下，我们中心随访超过5年的这类患者，肾功能进展速度比未规范治疗的患者下降了60%；ADPKD患者我们根据总肾体积、GFR下降速度、基因型分层，只有符合指征的患者推荐托伐普坦治疗，避免过度医疗。我有1例34岁的ADPKD患者，发现时GFR为78ml/min/1.73m²，总肾体积920ml，每年GFR下降超过5ml，用托伐普坦治疗4年，现在GFR稳定在72ml/min，每年下降不到1ml，干预效果非常明确。3构建全病程分层管理体系，实现个体化干预3.3终末期患者的生殖干预与替代治疗衔接对于终末期遗传性肾病患者，我们不只是做透析或移植，还联合生殖医学中心开展遗传阻断，从2018年至今我们已经帮助12个携带致病突变的家庭，通过植入前遗传学检测（PGT）生育了健康孩子，彻底阻断了致病突变在家族中的传递；对于Alport综合征肾移植患者，我们术前常规评估抗GBM病风险，术后规律监测，把移植后抗GBM病的发生率从原来的10%降到了3%以下，显著提高了移植肾的长期存活率。4完善遗传咨询与患者管理体系，提高长期随访依从性遗传性肾病需要终身管理，患者的依从性直接决定预后：我们中心现在培养了2名专职遗传咨询师，所有确诊患者都会接受至少1次一对一遗传咨询，告知疾病遗传规律、下一代再发风险、家系筛查的必要性；我们2016年成立了遗传性肾病患者俱乐部，定期开展线上线下科普，建立专属随访群，医生定期答疑提醒随访，现在我们的长期随访率从2010年的28%提升到了86%，干预规范性大幅提高。经过26年尤其是近15年的建设，我们中心的遗传性肾病整体确诊率已经提升到76%，早期患者的10年肾功能保留率达到了82%，取得了明确的成效，但我们在实践中也发现，这套体系仍然存在不少需要完善的地方，接下来我们谈谈现存问题和未来方向。03现存问题与未来发展方向1当前体系存在的主要短板1.1意义未明变异比例仍然偏高我们目前仍然有大约22%的临床高度怀疑遗传性肾病的病例，经过常规检测仍然无法明确致病突变，给临床干预带来困难。1当前体系存在的主要短板1.2患者经济负担仍然较重目前全外显子测序的费用仍需要数千元，大部分地区还没有将遗传性肾病基因检测和靶向药物纳入医保报销，不少低收入家庭放弃检测，导致漏诊。1当前体系存在的主要短板1.3基层认知水平仍然不足部分基层医生仍然没有识别遗传性肾病的意识，不少可疑病例没有得到及时转诊，错失了早诊早治的机会。2未来的优化方向2.1进一步推广多组学技术临床应用接下来我们计划逐步把长读长测序纳入常规检测，解决结构变异和VUS的诊断难题，进一步提高确诊率。2未来的优化方向2.2推动政策层面的准入与报销我们目前正在和相关部门沟通，争取把遗传性肾病的基因检测和靶向药物纳入门诊特殊病种报销，降低患者的经济负担。2未来的优化方向2.3进一步完善三级防控网络我们计划把筛查培训下沉到社区卫生服务中心，让社区医生也能识别可疑病例，把筛查端口进一步前移，实现更多患者的临床前诊断。总结回顾我从医26年的历程，我们对遗传性肾病的认知从一片空白，逐步搭建起覆盖筛