抗肿瘤药的分类及发展

抗肿瘤药的分类及开展:

第一同部抗肿瘤药分类

1烷化剂抗肿瘤药

环磷酰胺Cyclophosphamide

塞替派Thiotepa

司莫司汀Semustine

盐酸施芥ChlormethineHydrochloride

白消安（马利兰）Busulfan

米丁酸氮芥Chlorambucil

氮甲Formylmerphalan

卡苴司汀Carmustine

六甲蜜胺Altretamine

洛莫司汀Lomustine

苯丙氨酸氮芥DL-PhenylalanineMustard

硝R芥Nitrocaphane

异环磷酰胺Ifosfamide

二滨廿羯醉Mitobronitol

2抗代谢类抗肿瘤药

阿糖胞昔Cytarabine

氟尿喘嚏Fluorouracil

甲纭蝶吟Methotrexate

羟基脱Hydroxycarbamide

音加氟Tegafur

甲异膑Meisoindigotin

笳口票吟Mercaptopurine

3抗生素类抗肿瘤药

放线菌素D（更生霉素）Dactinomycin

丝裂霉素Mitomycin

盐酸阿霉素DoxorubicinHydrochloride

盐酸平阳毒素BleomycinA5Hydrochloride

盐酸表柔比星EpirubidnHydrochloride

盐酸毗柔比星PirarubicinH/drochloride

盐酸柔红有素DaunorubicinHydrochloride

4天然来源抗肿瘤药

高三尖杉酯碱Homoharringtonine

疏酸长春新碱（醛基长春碱）VincristineSulfate

羟喜树碱Hydroxycamptothecin

依托泊昔Etoposide

硫酸长春地辛VindesineSulfate

硫酸长春碱VinblastineSulfate

重酒石酸长春瑞宾VinorelbineBitartrate

紫杉醇Paclitaxel

长春质碱转移因子长春瑞宾碱多烯紫杉醇莪术油

人参多糖秋水仙碱9-迎基喜树碱7-乙基喜树碱榄香烯

5激素类抗肿瘤药

氨管米特Aminoglutethimide

他莫昔芬Tamoxifen

氟,他胺Flutamide

戈那瑞林Gonadorelin

醋酸亮丙瑞林LeuprorelinAcetate

来曲晚Lelrozol

6其他

卡钻Carboplatin

盐酸丙卡巴朋甲基巴月井）ProcarbazineHydrochloride

安口丫唾Amsacrine

枸椽限达卡巴嗪DacarbazineCitrate

门冬酰胺菊（L-门冬酰胺酶）Asparaginase

顺的Cisplatin

盐酸米托慈酸MitoxantroneHydrochloride

烷化剂抗肿瘤药的局部药物司介

(1)环磷酰胺是一种直接作用于肿瘤细胞的药物，对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。进入人体后肝脏或肿瘤组织内存

在的过量磷雁胺福或磷酸酶水解，释放出氮芥基而杀伤肿瘤细胞抑制其生长的作用。异环磷酰胺在体外无抗癌活性，进

入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺醐或磷酸甄水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制为与DNA

发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对•多种肿瘤有抑

制作用。

(2)硝卡介Nitrocaphane化学名称为：2-［双(小氯乙基)胺甲基］-5-硝基苯丙然酸，为细胞周期非特芹性药物，抑制DNA

和RNA的合成，对DNA的合成更为显著。对癌细胞分裂各期均有影响，对增殖和非增殖细胞都有作用。对多种动物肿

痛有抑制作用。抗痛谱广，毒性较低。

(3)盐酸氮芥为双功能烷化剂，主要抑制DNA合成，同时对RNA和蛋白质合成也有抑制作用。其作用机理是氮芥可与

鸟噂吟第7位氮呈共价结合，产生DNA的双链内交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结，阻止DNA豆制，造

成细胞损伤或死亡。对肿瘤细胞的G1期和M期杀伤作用最强，大剂量时对各期细胞均有杀伤作用，属细胞周期非特异

性药物。

(4)司莫司汀为细胞周期非特异性药物，对处于G1-S边界，或S早期的细胞最敏感，对G2期也有抑制作用。本品进入

体内后其分子从氨甲酰胺键处断裂为两局部，一为氯乙胺局部，将氯解离形成乙烯碳正离子，发挥燃化作用，使DNA

链断裂，RNA及蛋白质受到烧化，这与抗肿痫作用有关；另一局部为氨甲酰基局部变为异泉酸酯，或再转化为短甲酸，

以发挥氨甲酰化作用，主要与蛋白质特别是其中的赖氨酸末端的氨基等反响，这主要与骨髓毒性作用有关，氨甲酰化还

破坏一些酶蛋白使DNA被破坏后难以修复，这有助于抗癌作用。

(5)塞普派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稔定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞普派是

多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA发生交叉联结，干扰DNA和RNA的功能，改变DNA的功能，故也可引起

突变。

(6)六甲蜜胺为啥咤类抗代谢药物，主要抑制二氢叶酸复原酶，干扰叶酸代谢，选择性抑制DNA、R7A和蛋白质的合成。

为周期特异性药。

(7)二澳甘露醇为糖类烷化剂，口服吸收完全，在体内释放氢漠酸后，形成双环氧乙烷化合物显效。具有抑制癌细胞分

裂的作用。

抗代谢类抗肿瘤药的局部药物简介

(1)氟尿啥呢进入体内后转变为5-氟尿啼蛇脱氧核甘，可抑制胸腺啥呢核昔合成酶，阻断尿啥咤脱乳核昔转变为胸腺唏

鸵脱氧核背，影响DNA的生物合成，此外，通过阻止尿喘喔和乳清酸掺入RNA,到达抑制RNA合成的作用。本品为细

胞周期特异性药，主要抑制S期细胞。

(2)甲宓蝶吟是一种作用于细胞蛋白质合成的抗肿瘤药，通过抑制二氢叶酸复原防，使细胞的DNA合成受阻，对增加

旺盛的肿痛细胞作用更强。

(3)盐酸阿糖胞管主要作用于细胞S增殖期的喀咤类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖

胞苛进入人体后经激降磷酸化后转为阿糖胞昔三磷酸及阿糖胞在二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合腑的合成，后

者能抑制：磷酸胞甘转变为二磷酸脱氧胞甘，从而抑制细胞DNA聚合及合成。本品为细胞周期特异性药物，对处于S

增殖期细胞的作用最为敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。

(4)替加氟为叙尿唏喔的衍生物，在体内经肝脏活化转换为凝尿嗜咤而发挥其抗肿瘤活性，干扰DNA与RNA合成，主

要作用于S期，为周期特异性药物。

(5)筑噪吟片属于抑制嚎吟合成途径的细胞周期特异性药物，化学结构与次黄喋吟相似，因而能竞争性地抑制次黄嚓吟

的转变过程。本品进入体内后主要的作用环节有二：(1)通过负反响作用抑制酰胺转移所，因而阻止1一焦磷酸一5

磷酸核糖(PRPP)转为1一区基一5一磷酸核糖(PRA)的过程.干扰了嚓吟核昔酸合成的起始阶段。(2)抑制复杂的

噂吟间的相互转变，即能抑制次黄噪吟核甘酸转为腺喋吟核甘酸及次黄噂吟核甘酸转为黄喋吟核甘酸、鸟噪吟核昔酸的

过程，同时本品还抑制辅酶I(NAD+)的合成，并减少「生物合成DNA所必需的脱氧三磷酸腺昔(dATP)及脱氧三磷

酸鸟甘(dGTP),因而肿揄细胞不能增殖，本品对处于S增殖周期的细胞较敏感，除能抑制细胞DNA的合成外，对细

胞RNA的合成亦有轻度的抑制作用。

(6)羟基服是一种核甘二磷酸复原酶抑制剂，可阻止核甘酸复原为脱氧核甘酸，干扰喋吟及瑶咤碱基生物合成，选择性

地阻碍DNA合成，对RNA及蛋白质合成无阻断作用。周期特异性药，S期细胞敏感。

抗牛.素类抗肿瘤药的局部药物简介

⑴阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均

有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。乳腺癌、肉痛、肺癌、膀胱癌等其他各种癌

症都有一定疗效，多与其他抗癌药联合使用。

(2)放线菌素D主要作用丁RNA,高浓度时那么同时影响RNA与DNA合成。作用机理为嵌合于DNA双链内与其鸟喋

吟基团结合，抑制DNA依赖的RNA聚合酶活力，干扰细胞的转录过程，从而抑制mRNA合成。为细胞周期非特异性药

物，以G1期尤为敏感，阻碍G1期细胞进入S期。

(3)盐酸毗柔比星为半合成的慈环类抗癌药，进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间，干扰转录过程，阻止mRNA

合成，抑制DNA聚合酶及DNA拓扑异构酶H(TopoisomeraseII,TopoH)活性，干扰DNA合成。因本品同时干扰

DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞周期、抑制肿瘤生长，故具有较强的抗癌活性。及裂毒素为细胞周期

非特异性药物。对肿瘤细胞的G1期、特别是晚G1期及早S期最敏感，在组织中经酶活化后，它的作用似双功能或三

功能烷化剂，可与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对RNA及蛋白合成也有一定的抑制作用。

天然来源抗肿瘤药的局部药物简介

(1)长春花碱限胺是一种抗肿瘤植物药，为半合成的长春碱衍生物，属周期特异性药，作用于肿瘤细胞的有丝分裂期］。

(2)喜树碱是从喜树的种子或根皮中提炼出的一种生物碱，喜树是生长在我国南方的落叶植物，分布I•分广泛。喜树减

是DNA合成抑制剂，对DNA合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用。

(3)紫杉醉Paclitaxel是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。

(4)高三尖杉酯碱能抑制真核细胞蛋白质的合成，使多聚核犍体解聚，干扰蛋白核体糖功能。本品对细胞内DNA的合

成亦有抑制作用。

激素类抗肿瘤药的局部药物笥介

(1)戈那瑞林为LH-RH受体拮抗剂。LH-RH是山下丘脑分泌的肱类激素，从下丘脑每隔90分钟秣放一次LH-RH.与垂

体的LH-RH受体结合生成和释放LH(黄体生成素)和FSH(促卵泡生成素)。应用LH-RH受体拮抗剂后、通过竞争结

合了垂体LH-RH的大局部受体，而使LH,FSH的生成和释放呈一过性增强，但这种刺激的持续，会导致受体的吞噬、

分解增多，受体数减少，垂体细胞的反响下降，LH和FSH的分泌能力降低，因而抑制了卵巢雌激素的生成。

其他抗肿瘤药的局部药物简介

(1)卡伯是第二代笛类复合物，它能与DNA结合，形成交叉键，破坏/DNA的功能，使其不能再复制合成，对生长各

期的肿瘤细胞均有杀伤作用，是一种细胞周期非特异性药物。

(2)盐酸米托葱醍通过和DNA分子结合，抑制核酸合成而导致刑胞死亡。本品为细胞周期非特异性药物。

(3)顺钳为钳的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA.作用于DNA链间及链内交链，形成DDP〜DNA复

合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。属周期非特异性药。

(4)安叫嚏和DNA结合，对腺喋吟、胸腺喘膑碱基对的配对有影响。主要抑制DNA合成，对S和G2期细胞抑制作用

较明显，对RNA的合成影响较小。

第二局部抗肿瘤药物新进展

第一节概述

近50年的抗肿病药物研窕开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，

但严重威胁人类生命健康的占恶性肿病90%以上的实体痛的治疗尚未到达满意的疗效，仍有半数箱症患者对治疗无反

响或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命。

挑战。随着分;肿瘤学、分;药理学的飞速开展使肿瘤本质得以逐步说明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工

程等先进技术的创造和应用加速了药物开发的进程：抗肿痛药物的研究与开发已进入•个崭新的时代。当今抗肿瘤药物

的开展战略有以下特点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象：②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤

发生开展的机制寻找新的分子作用靶点［酶、受体、基因）：④大规模快速筛选；⑤新技术的导入和应用：组合化学、

结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。

抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物开展，目前国内外关注

的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分r•为靶点：包括蛋白酪氨酸激施抑制剂、

法尼基转移酶（FTase）抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂：②以新生血管为杷点：新生血管生成

抑制剂：③减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药等；④以端粒爵为靶点：端粒施抑制剂：⑤针对肿痛细胞耐

药性：耐药逆转剂：⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂：⑦特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；⑧增

强放疗和化疗疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节集体免疫功能：生物反响调节剂：⑩针对癌基因和抑癌基因：基因

治疗一导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核甘酸、肿痛基因工程痛菌。本章就其中一些热点领域

及最新进展简述之。

第二节新的抗肿瘤药物

目前或在相当一段时期内，些统细胞毒性药物仍将是肿痛药物治疗的主题。该类药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不

良反响大，易产生耐药性。因此，新型细胞毒性药物的特点应是①针对实体瘤②从天然产物（植物、海洋生物等）中寻

找新的化学结构和活性成分；③针对关键靶点如拓扑异构酹（TOPO）、微管系统、胸腺喀咤脱氧核苜酸合成酪（TS）、

DNA聚合筋、DNA引物酶等以提高选择特异性：④克服耐药性。近10年来，细胞毒性药物的研发取得了显著的进展，

美国国家癌拉研究所（NCIJ与制药公司和科研机构合作开发出一批前景良好的新型化合物正在临床前和临床I期研究

阶段。见表15-1

表15-1.NCI正在研究中的细胞毒性新药

化合物性质、作用机制体内有效移植瘤研究阶段合作研究机构

PX-52-1（NSC607097）TOPOLII抑制

人乳癌、黑色素瘤等临床I期日本协和发酵

RebeccamycinanalogueTOPOI、H抑制小鼠白血病、黑色素瘤临床I期BristolMyers

Penclomedine(NSC338720)DNA合成抑制剂人、鼠乳癌临床I期BenVenueLab.

O6Benzylguanine（苇基鸟喋吟）DNA烷基转移酶人结肠癌、胶质瘤临床I期

Bezelesin(NSC615291)DNA合成抑制剂人肾癌、结肠癌、乳癌临床I期

SarCNU(NSC354432)DNA合成抑制剂人胶质瘤、结肠癌临床前期PharmaciaUpjohn

DolastatinlO(NSC376128)抑制微管聚合人乳腺癌、非小细胞肺癌临床I期Knoll

Phizoxin(NSC376128)抑制微管聚合临床I期日本藤泽

506U78(NSC686673)干扰鸟喋吟代谢白血病、T细胞淋巴瘤临床I-II期GlaxolWellcome

5-Ethynyluracil(NSC687296l双氢喀啖脱氧酶

ODCC(NSC668281)打断DNA链人肝癌、前列腺癌临床前日本麒麟

KPN5500(NSC650426)不明人胃癌、乳腺癌、结扬癌临床I期

一.抗肿瘤烷化剂

1.四氮烯类药物(Tetrazines：

1.1米托哇胺(Mitozolomide)米托嗤胺是双功能烷化剂氯乙基重氮的前体药物，在临床前期肿瘤试验及移植人类肿瘤

的无胸腺小鼠研究中发现其抗癌谱很广，骨髓抑制是该药的严重毒性，配合自体骨髓解救，其最高剂量可达400mg/m2.

1.2替莫嗖胺(temozolomide)替莫嗖胺的临床评价工作正在进行，在英国，I期临床试验发现铅日分5次口服的给药

方案有效，对胶质母细胞瘤有效，亦用于黑色素瘤。

1.3特洛西酮(Teroxirone.TGT：专供胸腹膜腔注射治疗癌性胸腹水。

。硫酸酯类：

2ClomesonezCyclodisoneo

3.生物复原性烷化剂：KW2148：是MMC的双硫键化合物，适用于对丝裂霉素(MMC)耐药者，用量100mg/m2。

二.未分类抗肿痛烷化剂：

阿多来新(adozelesin)阿多来新是人工合成抗生素CC-1065的一种类似物。CC-1065是从一种链丝菌培养液中别离得

到的具有极强细胞毒作用的抗生素，有3种类似物adozelesin,oizelesin,carzelesin正在临床试验中。其作用机制独特,

研究发现阿多来新对很多种押瘤模型有效，通常静脉给药，循环中去除快；剂量限制性毒性是骨肺抑制，目前己进入III

期临床研究阶段。

三.伯类：

顺钝肾毒性较大，第三代钳类抗癌药物奥沙利钳(oxaliplatin)和泰达笆(nedaplatin)在临床试验中取得了良好的效果。

一项国际多中心临床ni期试验说明奥沙利伯与5-FU联合应用，对大肠娓的总缓解率超过50%。目前，奥沙利伯已被

认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行。奥沙利珀

(oxaliplatin)肾毒性比顺的小，奥沙利柏的剂量限制毒性是感觉神经病变，这种副作用有来年各种形式：一种是肢端

感觉迟钝，给药后不久即可出现，通常几天内消失，如反复给药，病症持续时间将延长，但无长期性和累积性。第二种

神经病变主要累积肢端,oxaliplatin的毒性反响还有恶心、呕吐，骨髓抑制不常见也不严重。JM216和蔡达钳(nedaplatin)

也有相当的疗效。蔡达钠的肾脏毒性较小，临床II期试验说明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤

有明显的疗效。

四.抗代谢药物：新型抗叶酸药物：

胸腺啥呢脱辄核甘酸合成酶(TS)把单磷酸脱氧尿喀咤(dUMP)转换成单磷酸胸腺喘噬(TMP),是DNA合成过程中

的关键旃之一。近年来开展了一系列新的特异性抑制剂，其中最著名的是

TSraltitrexed(Tomude:<)9

l.Raltitrexed是水溶性的TS特异性抑制剂，不影响RNA合成等其他细胞内生命活动，因而不良反响较小。临床试验中

单药或与其他抗癌药及放疗我用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺病、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较

理想的疗效。

TOMUDEX(ZD1694)正在义行临床H/IH期试验，3mg/m2静脉输注5分钟，每三周一次，晚期乳腺癌患者中总有效

率为25%,毒副反响主要为白细胞减少、转氨酶升高。

2.双去氮四氢叶酸(LTX,DDA-THF)：即洛美曲沙(lometrexol),还能抑制甘氨酰胺核昔酸转移酶(GAR),对肺

鳞癌、卵巢癌和恶性纤维组织细胞瘤有效，目前正在进行n期临床研究。

3.乙基去氮氨喋吟1EDX,EDAM伊打曲沙)：用量80mg/m2,每5周一次，对非小细胞肺癌有效。

4.甲基四氢高叶酸(5MTHHF)：还可抑制蛋氨酸合成的，毒副反响为骨髓抑制和粘膜炎，用量2.5mg/m2,每5周一

次。

5.三甲氧苯氨噎哇咻(Trimetrexate,TMX,TMQ,三甲曲沙)：对头颈癌、5癌、非小细胞肺癌、乳腺赧等有效，用量

8-12mg/m2,每5周一次。

6.Piritrexin(PTX,比曲克辛，哌利特森)：对泌尿道上皮肿瘤较有效，最大耐受剂量为170mg/m2,毒性主要是骨髓抑

制。

五.拓扑异构的抑制剂

真核细胞DNA的拓扑结构有两类关键酶TOPOI和TOPOII调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正

确的染色体结构、染色体别离、浓缩中发挥重要作用。

1.TOPOI抑制剂：主要为喜树碱(Camptothecin)类化合物，近年开展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯

(topotecenj和依连洛特肯(irinotecan).

1.1拓扑特肯(topotecen)：即9-二甲胺甲基10-羟喜树碱。临床上主要对卵巢癌、乳腺癌、小细胞和非小细胞性肺

癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好，用量1.5mg/m2,每天•次，连用五天，每3-4周重复。

1.2依连洛特肯(irinotecan)：喜树碱11(CPT-11),为水溶性，体内受酶解成SN38而显效，毒性主要为骨髓抑制，

用量100mg-150mg/m2,每周一次。

其它TOPOI抑制剂还有9A-Camptothecin£ampotosar,DX-8951等。由于TOPOI与DNA片断的共价结合及非共价复

合物的三维晶体结构已于最近说明，新TOPOI抑制剂的寻找乂成为热点，开展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指

数也显得越来越重要。

2.TOPOH抑制剂：TOPOII抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型的阿客素衍生物去甲柔红客素

(idarubicin)、毗喃阿霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噬芬戒(reniposidzVM-26,Vumon)

等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOH抑制剂，如意环类抗生素MX2,AD32,AD198.AD312州咤并咔陛衍生

物S-16020-2都进入了临床研究阶段。

3.DNA拓扑异构梅TOPOI和TOPOII双重抑制剂：9•甲氧基叱喋琳口丫咤(pyrazoloacridinezPZA)是为治疗生长缓慢

的实体痛而合成的一类化合物；可嵌入DNA导致DNA的单处和双鞋断裂，单药II期临床研究显示PZA对实体瘤可能

有广泛的应用前景，PZA具有对低氧细胞和静息期细胞及多药抗性细胞的毒性特点，与顺钻合用有协同的细胞毒作用,

对于过度表iAP-糖蛋白和多药抗性蛋白而产生抗药性的肿瘤细电仍然有效。

中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛

(saMcine),也是TOPOII抑制剂，体内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前研窕工作。

六.微管蛋白活性抑制剂

有大量的天然与合成化合物能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作用抑制微管聚合，使纺锤体无法形成从而使细

胞分裂停止在有丝分裂中期：或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂处最有效的抗肿

痛药物之一。

L抑制微管聚合药物：失碳长春碱(5'去甲去氢长春碱，NVB,VRB)为长春碱的半合成品，其特点是在保持抑制肿瘤

微管形成作用的同时对神经轴索微管的抑制较轻，故神经毒性比拟小。体外对非小细胞肺癌抑制作用强，体内分布在肺

组织的药物浓度高，临床多用于非小细胞肺癌，单用有效率为30%,常与DDP、5FU合用，有效率高达65%；对乳腺

癌有效，单用有效率可达46%,与ADM、5FU合用，初治病人有效率达40-50%,复治病人有效幽达15%以上：用量

25-30mg/m2每周•次。

利索新(Rhizoxin):由霉菌Rhizopussinensis培养液中提取,在ng浓度水平即到达IC50效应，目前尚在试验中。

2抑制微管解聚药物：紫杉谆(Taxol,Paclitaxel)类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物，从短叶紫

杉(Taxusbrevifolia)及中国红豆杉树皮提取，产量低：因其化学结构复杂，人工合成存在诸多困难，紫杉醇及其衍生物

紫杉特尔(docetaxeljaxotere)能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并结合到微管上抑制微管的解聚，从而使细胞行丝

分裂终止。临床上对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著疗效。单药用药对乳腺膈有效率可达

56%,可与ADM、CTX、DDP等合用，有效率可高达94%,用量135-175mg/m2每3T周一次。由于紫杉醇的溶解

度很低，注射剂中需参加大量聚氧乙基建麻油(CremophorELi助溶，因而可能易过敏：不良反晌大和耐药性的产生，

许多研究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物，并开发缓释等紫杉酥等紫杉酥新剂型。

七胞信号转导分子为靶点的抗肿痛药物

细胞的活性受外部信号控制，外部信号转导到细胞内部引起细胞内一系列反响，信号转导包括多种细胞内途径，最经

典的为丝裂原活化的蛋白激的WAPK；信号转导通路，在肿瘤生长、转移过程中起市要作用的一些生长因子及其受体

都是通过MAPK信号转导通路起作用的。

1.丝裂原活化的蛋白激曲IMAPK)抑制剂Sebolt-Leopold等证明抑制MAPK信号传导通路在体外可使肿瘤细胞恢复到

非转化的表型，体内那么能抑制肿瘤的生长。激活的MAPK表达水平增高已在人的多种肿痛细胞中检测到，包括乳腺癌、

恶性胶质瘤和肾、结肠、肺原发性肿瘤。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。针对MAPK信号转导

通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲能够从根本上防治恶性肿瘤，。Sebolt-Leopold等测定了

MEK的一个新抑制剂PD184352的性质，证明其特异性地抑制MEK1,并且在相对低浓度下阻止多种肿瘤细胞的MAPK

活化。然而，鉴于MAPK通路在从免疫反响和神经细胞功能到卵母细胞成熟的正擦黑能够信号传递中无处不在的广泛作

用，评价MEK抑制剂对•正常生理活动的潜在负效应是非常重要的。以下介绍两类研究最活泼、进展较快的细胞信号转

导过程中关犍酶的抑制剂。

2.蛋白酪氨酸激海(PTK)抑制剂PTK是一组能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上使其磷

酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反响影响细胞的生长、增殖和分化。真核细胞的生长因子如EGF、PDGF、胰

岛素的受体和许多癌基因的表达产物都具有PTK活性。多种肿瘤细胞PTK活性异常增高，因此PTK是一个具有非常重

要意义的抗肿瘤靶点。目前PTK抑制剂主要有黄酮类、肉桂戳胺类、苯乙烯类、芭和苯胺类、二底物型抑制剂、毗哆唏

呢类、哦哆并哇畦咻和联硒双困臊类等。来源于天然产物的有三羟异黄阳，erbstatin,lavendustinA,herbimycinA等：

其中erbstatin是PTK的双底物竞争性抑制剂；herbimycinA那么是一种不可逆的共价抑制剂：这种奇特的作用方式将

为开展新型PTK抑制剂提供思路。合成的PTK抑制剂有tyrphostin,它是基于erbstatin和酪氨酸的结构设计的,随后有

开展了多种结构各异的抑制剂。迄今为止已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，局部可诱导白血病细胞分化，PTK抑制剂

与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分子肽类受体酪氨酸激施［RTK)抑制剂的研究已取得显著

的进展，如具有RTK活性的表皮生长因「(EGF)受体小分/肽类抑制剂PD158780、PD169540,CL387785,ZD1839.

CP358744.CGP59326.CGP59326-A等在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已准品进入临床试验：具有RTK活

性的血小板源性生长因子(PDGF)受体小分子肽类抑制剂PD-166285可明显延长荷痛裸鼠的生存时间：SU-101已进

入IH期临床试验，且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物BCNU的作用，正在准备将两药合用进行II期临床试验。

3.法尼基转移朝(FTase)抑制剂Ras基因的表达产物Ras蛋白存在于多种肿瘤中，Ras蛋白是一种三磷酸鸟背(GTP)

的结合蛋白，调控细胞的布.丝分裂。Ras蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起而要作用，其最终须与胞浆膜结合才能发

挥牛.物学作用，从胞浆到胞膜需要Ras蛋白的翻译后修饰,即从半胱氨酸残基法尼基化开始，法尼基后,3个C末端的氨

基酸残基被蛋白酶水解；法尼基集团的结合使分子容易插到胞膜中，这是Ras成熟必须的第一步.FTase是近年来发现的

与Ras蛋白异戊二烯化修饰密切相关的•种必需醉，抑制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，可以有效地抑制肿

瘤细胞的增殖。正在进行临末前和临床研究的FTase抑制剂［FTIs)可分为：①法尼基二磷酸(FPP)竞争性FTase抑

制剂(FPPcompetitiveFTIs；:FPP是FTase的作用底物之一，被FTase的a业基所识别，法尼基转移到受体肽上需与

Mg2+配位，这一机制为设计FTIs提供了思路。这类FTIs如ManumycinA,L-704272,BMST86511J-104871等正在进

行临床前研究。②CAAX-co门petitiveFTIs:FTase催化的法尼基反响是在C端具有CAAX序(其中C为半胱纪极，A常

为脂肪类氨基酸，X常为甲硫氨酸、丝氨撒、丙氨酸、谷氨酸)的Ras蛋白，如K-RasB,K-RasA,N-Ras,H-Ras等。基于

所需CAAX的结构特征与醐构象上的适应性，现已设计并合成了具有FTase识别与结合的Ras蛋白C端CAAX序四肽结

构特征的肽模拟物，如L-739749,L-739550,L-744832,L-745631.FTI-276,FTI-277,

Sch-44342,Sch-54329zSch-66336zSch-59228等。可抑制有H-Ras,K-Ras和N-Ras突变的恶性肿瘤。其中Sch-66336已

进入临床I期研究。

A.肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂

原发肿瘤的生长和转移是依赖于新血管牛.成(angiogenesis)的。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。以肿瘤的

血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，开发和研究抑制血管生成，有效地阻止肿腐的生长和转移的药

物一TA抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活泼的领域之一•总体来说，血管生成抑制剂有如下4种作用途径：①

阻断内皮细胞降解周围基质的能力：②直接抑制内皮细胞的功能：③阻断血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用；④

阻断内皮细胞外表整合素的作用。TA抑制剂具有诸多优点：1肿瘤发生时，血管形成已被启动，故具有较高的特异性:

2血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，剂量小、疗效高、不良反响小；3内皮细胞基因表达相对稳定,

不易产生耐药性。目前已有20余种TA抑制剂分别进入I-HI期临床试验，大致可分为5大类，见表15-2。

表15-2临床试验中的血管生成抑制剂

类别化合物/作用机制研究阶段研制机构

1.1.调节基质反响抑制基底膜降解的药物Marimastat临床HI期:胰腺癌、乳腺癌BritishBiotech

AG3340临床HI期：前列腺癌、非小细胞肺癌Agouron

Neovastat临床III期：非小细胞肺癌Aetema

CGS27023A临床I/II期Novartis

COL-3临床I期Collagenex

BMS-27529砧床I期Bristol-MyersSquibb

直接抑制内皮细胞的药物TNP470/抑制内皮细胞增殖临床II期：成人实体瘤晚期TAP

Pharmaceut

Thalidomide/未知临床n期:Kaposi肉瘤、乳腺癌Commerciallyavailable

Squagmine/抑制H/Na交换临床I期Magainin

CA4P/诱导增殖的内皮细胞凋亡临床I/II期Oxigene

Endostatin/抑制内皮细胞增殖临床I期EntreMed/BMS

抑制血管生长因子活化的药物VEGF单克隆抗体临床II/III期:肺癌、乳腺癌、前列腺癌Genetech

SU5416/阻滞VEGF受体信号临床I/H期：Kaposi肉瘤，实体瘤Sugen.Inc

SU6668/阻滞VEGF,FGF,EGF受体信号临床I期Sugen.Inc

PTK787/ZK22584/阻滞VEGF受体信号临床I/H期Novartis

IFN-a/抑制BfgfzVEGF产生临床II/III期Commerciallyavailable

抑制内皮细胞特异性整合素的药物Vitaxin/oVp3人源化单克隆抗体临床II期

Ixsys

EMD121974/aVp3小分子拮抗剂临床IIIJOJMerck

其它PF4/抑制内皮细胞增殖临床II期

Repligen

竣基氨咪哇/抑制钙内流临床III期NCI

IM862/未知临床III期Cytran

苏拉明临床II期Parke-Davis

IL-12临床IIJWGenetics.Inc

DS-4152临床II期Daiichi

ZD-0101/CM101临床H期Zeneca

AE-941临床II期AEtema

以此策略为根底研制开发的抗肿瘤药物一TA抑制剂将不同于传统的细胞毒类药物。血管生成抑制剂直接作用于运动的

及增殖的毛细血管内皮细胞，特异性高的TA抑制剂不太可能造成骨髓抑制、胃肠道反响或脱发等传统化疗药物的毒副

反响，但由于其对肿瘤血管内皮细胞及正常血管内皮细胞并无特异的选择性，因此对伤口愈合及女性生殖系统的生理功

能（如月经和妊娠）可能会有一定影响。TA抑制剂使生长的毛细血管床退化是一非常缓慢的过程，因此其给药方案将

是长期的；相对于溶病而言,研究证实，TA抑制剂在引起新生血管退化的同时可以引起瘤体的消退。人的抗血管生成

治疗始于1988年，目前大约有20中血管牛.成抑制剂已进入临床试验。大局部I、II期临床试验主要观察药物的平安性、

给药剂量、副作用及初步疗效，III期临床主要考察药物的有效性。所有患者在治疗中均离不开常规的治疗，即一半患

者接受常规治疗同时给予血管生成抑制剂，另•组患者接受常规治疗的同时给予抚慰剂。Endostatin和angiostatin虽是

目前的较强的内源性血管生成抑制剂，但目前二者均未用于临床研究，原因是无法获得足量的这些小分子蛋白，生产高

纯度平安制剂的工艺有待进一步完善。综上所述，TA抑制剂的应用将成为控制肿瘤生长和转移的一个重要策略，选择

合理的治疗时机和治疗方案，与化疗、疗的联合应用，是提高传统化、放疗的疗效并使处于肿瘤消退期的患者微转移处

于静息状态，从而控制肿瘤的转移和复发。

九.耐药逆转剂（RRA）

临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤患者的死因与耐药直接或间接相关。因此，寻

找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之-o肿瘤耐药多为多药耐药（MDR）,也有单药耐药，产生的可能原因是

药物代谢障碍、DNA修复机制障碍、DNA多聚酶活性改变等。另外，耐药是凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的

癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-KB等）的表达产物可阻断或阻碍多种因素（如化疗药物、瓶射、激素等）诱导的肿瘤细胞

凋亡，产生耐药性。理想的MDR逆转剂应该具备以下条件：①平安，对正常组织毒性小；②在体内及肿瘤组织能到达

体外有效浓度；③本身具有一定的抗肿瘤活性；④稳定，体内半衰期长；⑤其代谢物也有效。多药耐药逆转战略为：以

Pgp及上述耐药相关蛋白为作用靶点，筛选设计合成耐药相关蛋白逆转剂：寻找耐药肿瘤有效的凋亡诱导剂。目前正在

册完中的作用于Pgp的逆转剂有：①饰拮抗剂，主要有vempdmil及其衍生物等，在md「l翻译水平抑制Pgp合成及其

活性，局部药物己在临床使用；②钙调蛋白拮抗剂，包括chlorpromazine等吩嚓嗪类衍生物以进入临床试验；③环抱菌

素类：环抱菌素A及其结构类似剂PSC833,SDZ280-466等，，且断P-glycoprotein,能改变抗癌药物的药代动力学，以

显示出良好的临床应用前景；④璞咻类：quinidine等已进入临床试验：⑤抗雌激素类化合物：其中tamoxifen研究较深

入，tamoxifen与verapamil联用疗效更好。以上药物疗效报道不•，不良反响较大。其它耐药逆转剂有：①反义核酸

与核酶：针对mdrl的反义核酸或核酶，破坏肿瘤细胞PgpmRNA的表达：临床应用需要适宜的转移载体：②细胞因子

TNF-o：③GSH耗竭剂VitaminK3,BSO（丁硫短酸亚飒胺）：④蛋白药物交联剂等。

结语

人类经过近五十年的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已取得巨大进步。分子生物学的K速开展以及对恶性肿病发生演进

过程的深入认识和研究正在逐步揭示恶性肿痛的本质，抗肿痛药物研发已进入一个新的阶段。紫杉酥等药物的研究成功，

说明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因/抑制剂、肿瘤血

管生成抑制剂、生物反响调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂、基因工程药物等有着美好的研究开发前景，从而最

终到达根治恶性肿瘤的目标，

第三局部蛋白酪氨酸激酶一前景光明的抗肿痛靶点

第一节前言

癌症极大威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。目前，临床上常用的抗肿瘤药

物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以防止的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。近年来，随着生命科

学研究的飞速进展，恶忖:肿而细胞内的信号转H、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相

互作用等各种根本过程正在被逐步说明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关激酶作为药物筛选靶

点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。

蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能傕化ATP上的磷酸基

转移到许多重要蛋白质的酪五酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激醯在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要

的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。

蛋白酪史酸激醉功能的失调那么会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料说明，超过50%的原癌基因和癌基因产

物都具有蛋白酪氨酸激的活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶

的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行

药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费也是其它任何•个非传统的肿痛靶点所无法匹敌的。

目前为止，已有十多种散白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I-II期临床试验阶段，个别的已经上市，并取得了令人鼓舞

的治疗结果。基中，Genentech公司和罗氏药厂联合研究和生产的HerceptinTM（Trastuzumab）是一种抗酪氨酸激酶受

体HER2/neu的人源化的单克隆抗体。1998年，美国食品的药物管理局（FoodandDrugAdministration,FDA〕正式批

准Herceptin用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。2001色5月，Novartis公司册发的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的

抑制剂由于对治疗慢性髓样白血病具有非常好

GleevecTM(imatinibmesylate)(chronicmyelogenousleukemiazCML)

的疗效，尚未完成1H期临床就被FDA批准提前上市，用于治疗费城染色体呈阳性(Philadelphiachromosome-positive,

Ph+)的慢性髓样白血病患者，引起了巨大的轰动。GleevecTM是第一个在了解癌症的病因后鸽是设计开发，并取得了

显著成效和的肿瘤治疗药物，它的研发成功可以说是癌症治疗的•个里程碑。这•重大成就被美国《科学》杂志列入

2001年度十大科技新闻。如约《时代》杂志将其作为杂志的封面，称GleevecTM开创了药物研发的新时代。2002年2

月，美国FDA又批准GleevecTM用于胃肠基侦捕(gastrointestinalstromaltumors,GLST)的治疗。2002年7月，

AstraZeneca公司研发的IressaTM(ZD1839又被美国FDA批准用于治疗经过标准含的类方案和紫杉菇化疗后仍然继续

恶化的终未期非小细胞肺癌患者，这也是第一种用于实体病治疗的针对特定靶点挑战分子酪氨酸激酹抑制剂。

Herceptin.Gleevec以及Iressa的上市进一步证明了以特定靶点尤其是以酪织酸激的为靶点进行抗肿瘤药物的研发是

21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分j阔的前景。本文将就酪氨酸激酶在肿瘤发生开展中的

作用，以及靶向于酪氨酸激悔的小分子抑制剂及抗体研发的最新进展做•终述。

第二节受体型酪氨酸激酶与肿瘤

目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。所有受体酷氨酸激酶都属丁T型膜蛋白，其分子具

有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。不

同受体酪城酸激醉结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪女酸残基发生自身磷酸化或交叉

磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。许多肿瘤的发生、开展都与酪氨酸激的的异常表达有着极其密切的联系，下面

将对几类与肿瘤的发生开展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。

・、表皮生长因子受体(Epidermalgrovthfactorreceptor,EGFR)家族

EGFRPE包括EGFR、ErbB2.ErbB4等4个成员，其家族受体醉氨酸激酶1RTK)以单体形式存在，在结构上由胞外区、

跨膜区、胞内区3个局部组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激萌区，其酪

氨酸激酶活性在调行细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。

人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂17Pl23Pl2.1),它编码的产物EGFR由1210个第基酸组成，蛋白分子量

约为170kDa,其中,712-979位属于酪氨酸激酶区。EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphireguM,与其他EGFR家庭

成员共有的配体有(cellulin(BTC)sheparin-bindingEGF(HB-EGF).Epiregulin(EPR))等。

EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、

胶质细胞瘤等。另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞揄及卵巢癌等

中还可检测到EGFR缺失。最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRVW,EGFR'II失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨

酸激醉，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。

EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导至细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR的异常表达还与新生血

管生成，肿瘤的侵袭和转移.肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR高表达的肿瘤患者，肿瘤恶咤程度高，易发生转

移，复发间期短，复发率而，患者的存活期短。

ErbB2,又名HER-2/neu,是EGFR家族的第二号成员，ErbB2通过与EGFR家族中其它三位成员构成异源二聚体，而

发挥生物学作用，尚未发现能与其直接结合的配体。编码ErbB2的基因neu最早从大鼠神经母细胞瘤中别离得到，人

类体细胞内neu基因的同源基因，乂称为HER-2或erbB2,位于人第17号染色体的氏臂(17q21.1),它编码的产物

ErbB2由1255个氨基酸组成，蛋白分了量约为185Kda,其中，720-987位属于酪氨酸激酶区。

ErbB2通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌

(25-30%)、卵巢癌(25-32%、肺静瓶(30-35%)、原发性肾细胞癌(30-40%)等。过度表达的原因主要是ErbB2

基因扩增(95%)或转录增多(5%)。

1987年，Sgmon等人首行先报道了ErbB2扩增和乳腺癌临床预后不良之间的显著关系，其显著性高于雌激素、孕激素

等指标，并在以后的研究中得到大量证实。随后，ErbB2表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研究，人们发现

ErbB2高表达乳腺癌患者对•他莫昔芬(tamoxifen)治疗、单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋吟、5•氟腺喘哄联合

化疗产生耐受。研究还说明，ErbB2在细胞的恶性转化中发挥重要作用，并能促进恶性肿瘤转移。ErbB2受体过度表达

往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强，进展迅速，化疗缓解期短，易产生化疗和激素治疗抗性，生存率和生存期短，

复发率高。

和ErbB4对肿瘤的作用目前尚不清楚，但在肿瘤形成模型的临床前研究发现，ErbB3.Erb3与EGFR、ErbB2共表达后

会使肿瘤恶性程度明显增加,

二、血管内皮细胞生长因子受体(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR：家族VEGFR家族的成员包括：

VEGFR1(Flt-1),VEGFR2(KDR/Flk-1),VEGFR3(Flt-4),这一家族的受体在细胞外存在着7个免疫球蛋白样的结

构域，在胞内酪氨酸激酶区那么含有•段亲水手插入序列。

VEGFR1位于人第13号染色体的长臂(13ql2),由1338个领基酸组成，827-1158位属于酪氨徽激酶区。VEGFR2位

「•第13号染色体的长臂(4ql2),由1356个氨基酸组成，845-1173位属丁•酪氨酸激酶区。VEG=R3位于第5号染色

体的长臂(5q35.5),由1298个氨基酸组成，845-1173位属于酪氨酸激酶区。

Flt-1的配体有VEGFR121,VEGFR165,VEGF-B,PIGF；KDR/FIk-l的配体有VEGFR121,VEGFR145,VEGFR165.VEGF-C,

VEGF-D；Flk-4的配体有VEGFCVEGF-D。这些配体都属于血管内皮生长因子(VascHarEndothelialGrovthFactr,VEGF)

超家族，其中VEGFR121,VEGFR145,VEGFR165是VEGF-A(即通常所指的VEGF)经不同甄切形成的不同的多肽形

式，VEGFR165又是主要作用形式，与VEGF的生物学活性密切相关。

在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。

VEGF作为最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖、迁移和血管构建中起着重要的作用。

它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度及恶性程度呈现明显的正相关。VEGF主要是通过作用于血管内皮细胞上高亲和

力的受体Flk-1和KDR/Flk-1而发挥其牛.物学作用的，两者具有不同信号转导途彳空。其中KDR/Flk-1在介导VEGF的生

物效应中最为重要，与细胞趋化性、细胞的分裂、肌动蛋白重纽密切相关。Flk-1虽然与VEGF结合的亲和力更强，而

且瞬酸化作用也相似，但对珊胞的促分裂作用却小得多。基因剔除小鼠的研究发现，在KDR/Flk-1缺失的小鼠中，内皮

细胞无法生成，从而使血管岛，血管的开成无法进行：而在Flk-1缺失的小鼠中，内皮细胞可以生成，但是内皮细胞排

列形成血管管腔的过程受