CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南2025版

CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南(2025版）1诊断规范1.1病理分类与分级本指南采用WHO2022版神经内分泌肿瘤（NEN）分类标准，将NEN分为三大类：①神经内分泌瘤（NET）：分化良好，依据增殖活性分为三级：NETG1（核分裂象<2/10HPF和/或Ki-67指数<3%）；NETG2（核分裂象2~20/10HPF和/或Ki-67指数3%~20%）；NETG3（核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指数>20%）。②神经内分泌癌（NEC）：分化差，增殖活性为高级别，Ki-67指数通常>50%，分为小细胞型和大细胞型。③混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）：肿瘤同时包含神经内分泌成分和非神经内分泌成分，每种成分占比≥30%，预后参照NEC。病理诊断强制要求：必须区分分化良好型NETG3与分化差型NEC，二者生物学行为、治疗方案、预后差异显著：分化好NETG35年生存率为40%~60%，NEC仅为10%~20%。免疫组化必须检测Syn、CgA、Ki-67、SSTR2，疑诊区分病理类型时加测RB1、TP53、DAXX、ATRX：RB1、TP53双缺失提示NEC，DAXX/ATRX突变提示NET。1.2影像学诊断①常规影像学：胰腺NENI级推荐多期增强MRI，对小病灶、肝转移灶的灵敏度优于CT；直肠NENI级推荐直肠腔内超声评估浸润深度；肺NENI级推荐胸部高分辨CT+增强CT。②功能影像学：⁶⁸Ga-DOTATATESSTRPET-CT对NEN原发灶、转移灶的检出灵敏度为82%~96%，特异性为90%~100%，较常规CT/MRI提高15%~30%的隐匿转移检出率，I级推荐用于所有初诊G1/G2NET、可疑转移的NETG3、不明原发灶NEN的分期；¹⁸F-FDGPET-CTI级推荐用于NEC、Ki-67>10%的NET，评估肿瘤代谢水平，FDG高摄取提示不良预后。1.3分子与生化诊断①生化诊断：常规检测血清嗜铬粒蛋白A（CgA），灵敏度60%~90%，特异性约70%，基线CgA可用于预后判断、疗效监测；功能性NEN加测对应激素：胃泌素瘤测空腹胃泌素，胰岛素瘤测血清胰岛素/前胰岛素，类癌测24小时尿5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。②分子诊断：对于晚期NEN、拟行靶向/免疫治疗的NEN、疑似遗传相关性NEN，I级推荐行二代测序（NGS）。常见驱动突变特征：胰腺NET中MEN1突变占40%~50%，DAXX/ATRX突变占40%~45%；NEC中TP53突变占80%~90%，RB1突变占70%~80%，消化系统NEC常伴随KRAS、BRAF突变，肺NEC突变谱与小细胞肺癌高度一致。分子检测可指导精准治疗：MSI-H/dMMR推荐PD-1抑制剂单药治疗，BRAFV600E突变推荐BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，BRCA1/2突变推荐PARP抑制剂。2分期与风险分层2.1TNM分期：采用AJCC第8版TNM分期系统，按原发部位（胰腺、胃肠道、肺等）分别分期。2.2风险分层：针对局限性无功能原发NEN，按复发转移风险分为三级：①低危：肿瘤直径<2cm，G1，无胰管/肠管扩张、无淋巴结肿大，10年转移率<3%；②中危：肿瘤直径2~4cm，G1/G2，无高危因素，转移率10%~15%；③高危：肿瘤直径>4cm，G2/G3，伴脉管侵犯、淋巴结肿大，转移率30%~50%。3局限性可切除NEN的诊疗3.1不同原发部位的手术策略3.1.1胰腺NEN（p-NEN）①低危散发无功能pNET：I级推荐定期监测（每6~12个月影像学随访），II级推荐手术切除；对于肿瘤位于胰腺头部、症状明显、合并高危因素者优先手术。②中高危可切除pNET：所有有功能pNET、中危无功能pNET，I级推荐根治性切除+区域淋巴结清扫，要求达到R0切缘；术前需控制激素相关症状：胰岛素瘤纠正低血糖，胃泌素瘤用质子泵抑制剂控制胃酸。③分化差pNEC：I级推荐新辅助化疗后再行根治性手术。3.1.2胃肠道NEN①胃NEN：1型（萎缩性胃炎相关高胃泌素血症）直径<1cm者I级推荐内镜切除或随访，直径>1cm、浸润深层者推荐根治性手术；3型散发胃NEN无论大小，可切除者均推荐根治性手术。②小肠NEN：直径>1cm的小肠NET淋巴结转移率达30%~50%，I级推荐根治性切除+区域淋巴结清扫。③结直肠NEN：直径<1cm、浸润未超过黏膜肌层者I级推荐内镜切除；直径1~2cm、浸润浅、无淋巴结转移者推荐内镜切除；直径>2cm、浸润深或淋巴结阳性者推荐根治性手术。3.1.3肺NEN：典型类癌（TC，G1）、不典型类癌（AC，G2）局限性病变，I级推荐解剖性肺切除+纵隔淋巴结清扫，不能耐受手术者推荐SBRT；局限性大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、肺小细胞癌（肺NEC），I级推荐新辅助化疗后手术。3.2术后辅助治疗①高危NET（pN+、R1切除、肿瘤直径>4cm、G2/G3、Ki-67>10%）：I级推荐长效生长抑素类似物（SSA）辅助治疗，依据中国多中心LANNECT研究数据，长效SSA较观察组延长中位无病生存期（DFS）42个月，降低复发风险32%，推荐疗程3~5年，证据级别1B。②分化好NETG3：II级推荐SSA或卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM方案）辅助治疗。③所有可切除NEC：I级推荐依托泊苷联合顺铂/卡铂（EP/EC方案）辅助化疗4~6周期；PD-L1CPS≥1者，II级推荐联合PD-1抑制剂辅助治疗。④MSI-H/dMMRNEN：II级推荐PD-1抑制剂辅助治疗。4局部晚期不可切除/转移性NEN的诊疗4.1分化良好型NETG1/G24.1.1症状控制：所有有功能性NEN（类癌综合征、胃泌素瘤、胰岛素瘤等），I级推荐长效SSA控制激素相关症状，症状控制率达70%~90%。4.1.2一线抗肿瘤治疗：①肿瘤负荷低、进展缓慢（Ki-67<10%、无症状）：I级推荐观察等待或SSA单药治疗，疾病控制率（DCR）60%~80%，中位无进展生存期（PFS）15~30个月。②肿瘤负荷高、进展期SSTR阳性NET：I级推荐¹⁷⁷Lu-DOTATATEPRRT联合SSA，依据NETTER-1研究数据，PRRT较高剂量SSA延长中位PFS28.4个月vs8.5个月，延长中位总生存期（OS）71个月vs42个月，DCR达82%；胰腺NETI级推荐依维莫司或舒尼替尼，RADIANT-3研究显示依维莫司延长pNET中位PFS11个月vs4.6个月，舒尼替尼延长中位PFS11.4个月vs5.5个月；非胰腺NETI级推荐SSA或索凡替尼，索凡替尼延长非胰腺NET中位PFS3.7个月vs1.8个月。4.1.3二线及后线治疗：一线SSA进展后，I级推荐依维莫司、舒尼替尼、索凡替尼，或未接受过PRRT者行PRRT；II级推荐CAPTEM化疗、仑伐替尼，对于MSI-H/dMMR推荐PD-1抑制剂单药。4.2分化良好型NETG3Ki-67指数20%~55%、SSTR表达阳性者，I级推荐PRRT一线治疗，客观缓解率（ORR）约45%，中位PFS约20个月，优于化疗；SSTR阴性者I级推荐CAPTEM方案化疗，ORR30%~40%，中位PFS12~18个月；二线治疗同NETG1/G2，推荐依维莫司、索凡替尼或PD-1抑制剂（对应靶点阳性者）。Ki-67>55%的NETG3按NEC治疗。4.3分化差NEC及MiNEN①一线治疗：ECOG评分0~2分者，I级推荐EP/EC方案化疗，ORR30%~50%，中位OS10~18个月；PD-L1CPS≥1者，I级推荐EP/EC联合PD-1抑制剂，中国III期临床研究显示，联合免疫较单纯化疗延长中位OS14.2个月vs10.1个月，降低死亡风险28%，证据级别1B。②二线治疗：一线EP进展后，II级推荐CAPTEM方案、拓扑替康单药化疗；PD-L1阳性或MSI-H/dMMR者，I级推荐PD-1抑制剂单药；存在驱动突变者给予对应靶向治疗：BRAFV600E突变用BRAF抑制剂+MEK抑制剂，BRCA突变用PARP抑制剂；MiNEN治疗原则同NEC。4.4原发不明NEN（CUP-NEN）初诊时完善SSTRPET-CT+FDGPET-CT，约60%~70%可检出原发灶；分化好CUP-NET按NET治疗原则处理，SSTR阳性者优先PRRT；CUP-NEC按NEC原则化疗。5特殊类型NEN诊疗5.1遗传相关性NEN①MEN1相关NEN：推荐每年进行一次生化筛查（PTH、泌乳素、GH、胃泌素、CgA）和影像学检查（胰腺MRI、垂体MRI）；<2cm的无功能pNET推荐随访，>2cm或进展者推荐手术；进展期病变按散发NET处理。②VHL综合征相关pNET：<3cm的pNET转移率<5%，推荐每6个月随访；>3cm的pNET转移率超过25%，推荐手术切除。③NF1相关十二指肠NEN：常为壶腹周围副神经节瘤，可切除者优先手术，不可切除者按NET处理。5.2功能性NEN特殊处理①类癌综合征：SSA控制不佳者可联合干扰素α治疗，腹泻加用洛哌丁胺对症；围手术期/化疗前推荐大剂量SSA预防类癌危象，一旦发生类癌危象，立即静脉补液、静脉输注大剂量SSA，纠正低血压和水电解质紊乱。②胰岛素瘤：不可切除者用SSA联合二氮嗪控制低血糖，必要时加用依维莫司。③胃泌素瘤：不可切除者长期用质子泵抑制剂控制胃酸，联合SSA抗肿瘤治疗。6PRRT诊疗规范6.1适应症：①病理证实分化好NEN（G1/G2，或Ki-67≤55%的NETG3）；②SSTRPET-CT提示病灶SSTR摄取高于肝脏（SSTR阳性）；③不可切除/转移性NEN；④ECOG体力评分0~2分；⑤重要脏器功能符合要求。6.2禁忌症：①肌酐清除率<40ml/min，总胆红素>2.5倍正常值上限，转氨酶>5倍正常值上限；②妊娠或哺乳期女性；③SSTR阴性病灶；④既往接受过腹部累积剂量超过限值的放疗；⑤活动性严重感染未控制。6.3不良反应管理：最常见不良反应为轻度恶心呕吐，发生率约20%，预处理可缓解；1~2级骨髓抑制发生率约10%，3~4级骨髓抑制发生率<3%；远期第二原发恶性肿瘤发生率<2%，严重肾功能损伤发生率<5%，整体安全性良好；治疗后需定期监测血常规、肝肾功能。7支持治疗①激素相关症状管理：如上述对应处理，ACTH异位综合征用酮康唑、米托坦控制皮质醇升高。②治疗相关不良反应管理：化疗常规给予止吐预防，SSA相关脂肪泻可补充胰酶，无症状胆道结石无需预防性胆囊切除，有症状者给予对应处理；免疫相关不良反应按irAE分级管理，PRRT治疗后常规水化保护肾功能。③姑息支持：合并骨转移者推荐双膦酸盐或地舒单抗，疼痛明显者给予姑息放疗止痛；合并恶性肠梗阻者给予支架置入、造口或胃肠减压，联合营养支持治疗。8随访8.1根治性术后随访①NETG1：术后前3年每6~12个月