中国不明原因发热诊断指南2025版

中国不明原因发热诊断指南2025版一、定义与流行病学本指南将不明原因发热（FeverofUnknownOrigin,FUO）定义为：发热病程≥3周，口腔体温多次≥38.3℃，经完整病史采集、体格检查与常规实验室检查仍无法明确病因的发热性疾病。根据临床场景将FUO分为4类：经典型FUO、院内型FUO、免疫缺陷型FUO、发热伴中性粒细胞缺乏型FUO，本指南主要针对经典型FUO展开规范。基于2018-2024年全国12家三级甲等医院3862例经典型FUO病因回顾性统计，病因分布特征为：感染性疾病占42.1%，非感染性炎症性疾病（风湿免疫病/自身炎症性疾病）占25.3%，肿瘤性疾病占14.7%，其他病因占8.9%，最终仍未明确病因占9.0%。与10年前相比，感染性疾病占比下降7.2个百分点，自身炎症性疾病占比上升4.6个百分点，未明确病因占比下降3.3个百分点，提示疾病谱随诊断技术进步发生结构性变化。二、病因分类（一）感染性疾病仍是FUO首位病因，其中：1.结核病：占感染性FUO的35.2%，以肺外结核（淋巴结核、骨关节结核、腹腔结核、结核性脑膜炎）多见，仅约32%的结核性FUO合并活动性肺结核病灶。2.特殊病原体感染：占感染性FUO的28.7%，包括布鲁氏菌病、钩端螺旋体病、耶尔森菌病、无形体病、Q热、人类埃立克体病等自然疫源性疾病，以及巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、细小病毒B19等病毒感染，近年来巴尔通体感染、钩端螺旋体感染报告占比逐年上升，占特殊病原体感染的18.3%。3.隐匿性脓肿：占感染性FUO的16.4%，包括肝脓肿、膈下脓肿、盆腔脓肿、椎旁脓肿，多数病灶影像学特征不典型，早期易漏诊。4.其他感染：包括感染性心内膜炎（约占感染性FUO的9.1%，以右心感染性心内膜炎、血培养阴性感染性心内膜炎多见）、泌尿系统慢性感染、慢性胆道感染、真菌感染（隐球菌、曲霉菌，多见于潜在免疫异常人群）等。（二）非感染性炎症性疾病占FUO第二位病因：1.风湿免疫病：占非感染性炎症性FUO的61.4%，依次为成人Still病（占28.2%）、系统性红斑狼疮（16.7%）、血管炎（12.3%，其中ANCA相关血管炎占比最高）、类风湿关节炎（8.9%）、干燥综合征（7.5%）、皮肌炎/多发性肌炎（6.4%）等。2.自身炎症性疾病：占非感染性炎症性FUO的24.1%，近年来基因检测普及后检出率显著提升，包括家族性地中海热、TNF受体相关周期性综合征、cryopyrin相关周期性综合征、痛风性关节炎、炎症性肠病等，其中单基因自身炎症性疾病约占此类FUO的31.5%，成人起病病例占比达42%。3.其他：包括结节病、IgG4相关性疾病等，占非感染性炎症性FUO的14.5%。（三）肿瘤性疾病占FUO第三位病因：1.血液系统肿瘤：占肿瘤性FUO的72.3%，依次为淋巴瘤（占46.8%，非霍奇金淋巴瘤多于霍奇金淋巴瘤）、白血病（15.2%，多数为低增生性急性白血病）、多发性骨髓瘤（8.1%）、骨髓增生异常综合征（7.3%）、组织细胞增生症（4.9%）等。2.实体肿瘤：占肿瘤性FUO的27.7%，以肾癌、肝癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤、心房黏液瘤多见，其中肾细胞癌占实体肿瘤性FUO的35.1%，多数无泌尿系统局部症状。（四）其他病因包括药物热（占FUO的4.2%，以抗结核药物、β内酰胺类抗生素、抗癫痫药、抗抑郁药多见）、血栓性疾病（深静脉血栓、肺栓塞、血栓性静脉炎，占FUO的2.1%）、中枢性发热、甲状腺功能亢进症、人工热（伪装热，占FUO的0.8%）等。三、诊断流程第一步：初始诊断评估（入院1周内完成）1.病史采集（1）发热特征：详细记录发热时间、热型、峰值波动规律，稽留热多见于大叶性肺炎、伤寒，弛张热多见于脓毒症、成人Still病，间歇热多见于布鲁氏菌病、疟疾，周期性发热高度提示自身炎症性疾病。（2）流行病学史：记录近3个月旅居史（牧区旅居提示布鲁氏菌病，疫水接触提示钩端螺旋体病，林区旅居提示蜱传播疾病）、职业暴露史（畜牧从业者布鲁氏菌病风险升高12.7倍，医护人员结核、EB病毒感染风险升高）、动物接触史（猫抓病提示巴尔通体感染，鸟类接触提示隐球菌、鹦鹉热衣原体感染）、饮食史（生食海鲜提示异源性感染，未消毒奶制品提示布鲁氏菌病）、手术/侵入性操作史、不洁性接触史。（3）伴随症状：伴随寒战提示脓毒症、感染性心内膜炎、胆道感染；伴随盗汗、体重下降提示结核、淋巴瘤、肿瘤；伴随皮疹、关节痛提示风湿免疫病、成人Still病；伴随头痛、意识改变提示中枢神经系统感染、血管炎；伴随咳嗽咳痰提示呼吸系统感染、结核、肿瘤。（4）既往史：询问既往结核病史、免疫基础疾病、风湿病史、肿瘤病史、用药史，明确是否存在发热前1-2周新增用药，排查药物热可能。2.体格检查每日测量4次体温（早、中、晚、睡前），同时监测脉搏、呼吸、血压，注意是否存在相对缓脉（伤寒、中枢性发热提示相对缓脉）；全面检查皮肤黏膜（皮疹、出血点、焦痂、结节、红斑）、浅表淋巴结、肝脾、关节、心脏杂音、腹部压痛、神经系统体征，约23%的FUO可通过体格检查获得关键病因线索。3.初始实验室与影像学检查必做检查项目：（1）血常规+白细胞分类+血小板计数+C反应蛋白（CRP）+降钙素原（PCT）+血沉（ESR）；（2）尿常规+沉渣镜检+尿培养；（3）便常规+潜血；（4）肝功能+肾功能+电解质+血糖+乳酸脱氢酶（LDH）；（5）凝血功能+D-二聚体；（6）胸部CT平扫（分辨率优于胸部X线，可发现隐匿性肺结核、纵膈淋巴结病变，诊断敏感度达92.4%）；（7）腹部+盆腔超声；（8）血培养（需氧+厌氧，需停用抗菌药物后采集，至少3套，每套10-20ml血液，阳性率可达65%-80%）；（9）结核菌素试验（PPD）/γ干扰素释放试验（IGRA）；（10）HIV抗体、梅毒螺旋体抗体检测。第二步：针对性排查（初始评估无明确病因时，1-2周内完成）基于初始评估获得的线索，开展分层针对性检查：1.感染性疾病分层排查：（1）怀疑结核：对于IGRA/PPD阳性者，行病变部位穿刺活检，怀疑肺外结核可行支气管镜检查、腹腔镜检查、结核分枝杆菌核酸扩增检测（XpertMTB/RIF），阳性诊断敏感度可达89%。（2）怀疑自然疫源性疾病：行布鲁氏菌病血清凝集试验、布鲁氏菌血培养（需延长培养时间至2-4周）、钩端螺旋体暗视野镜检+血清学检测、巴尔通体PCR检测、鹦鹉热衣原体核酸检测，检出率较传统方法提升38%。（3）怀疑病毒感染：行CMV-DNA、EBV-DNA定量检测，巨细胞病毒IgM、EB病毒衣壳抗原IgM检测。（4）怀疑感染性心内膜炎：行经胸超声心动图，经胸阴性但临床高度怀疑者行经食管超声心动图，诊断敏感度达95%以上，动态监测血培养提升血培养阴性感染性心内膜炎检出率。（5）怀疑深部真菌：行G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原检测。2.非感染性炎症性疾病分层排查：（1）风湿免疫病筛查：抗核抗体（ANA）、抗ds-DNA抗体、抗可提取核抗原（ENA）抗体、ANCA、抗磷脂抗体、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、补体、免疫球蛋白，怀疑成人Still病需排查铁蛋白，铁蛋白＞1000ng/ml且血清铁蛋白/糖化铁蛋白比值＜20%支持诊断，敏感度89%、特异度92%。（2）怀疑自身炎症性疾病：对于周期性发热、家族史阳性者行自身炎症性疾病基因panel检测，鉴别单基因与多基因自身炎症性疾病。（3）怀疑结节病、IgG4相关性疾病：行血清IgG4定量检测、血管紧张素转换酶（ACE）检测。3.肿瘤性疾病分层排查：（1）血液系统肿瘤：LDH升高、肝脾淋巴结肿大者行骨髓穿刺+活检+流式细胞学检测，约15%-20%的淋巴瘤需多次骨髓活检才能确诊；对于淋巴结肿大者行淋巴结穿刺/切除活检，切除活检诊断准确率达95%以上，显著高于穿刺活检。（2）实体肿瘤：怀疑肾癌、肝癌者行腹部增强CT、MRI，怀疑前列腺癌行PSA检测，怀疑甲状腺肿瘤行甲状腺超声，必要时行PET-CT检查，对于隐匿性肿瘤诊断敏感度达85%-90%，特异度80%。第三步：侵入性检查与经验性诊断（针对性排查仍无明确病因时）1.影像学引导下穿刺活检：对于怀疑深部病灶（肺内小结节、腹腔淋巴结、腹膜后病变、肝脏病灶、骨病灶），行CT/超声引导下经皮穿刺活检，诊断阳性率可达70%-85%。2.内镜检查：怀疑胃肠道肿瘤、炎症性肠病行胃肠镜检查，怀疑胆道、泌尿系统隐匿性病变行ERCP、MRCP、膀胱镜检查。3.诊断性腹腔镜：对于怀疑腹腔结核、隐匿性腹部肿瘤、盆腔病变，常规检查阴性者行诊断性腹腔镜检查，诊断阳性率可达80%以上。4.经验性治疗诊断：对于高度怀疑感染性疾病但无法获得病原学证据，或病情进展较快者，可开展经验性治疗：高度怀疑结核者予诊断性抗结核治疗，治疗后2-4周体温下降支持诊断；高度怀疑布鲁氏菌病者予敏感抗菌药物治疗；不推荐盲目经验性使用糖皮质激素降温，避免掩盖病情、加重感染。四、诊断要点与特殊情况处理（一）不同人群FUO诊断要点1.老年FUO：老年患者FUO病因中，感染性疾病占比最高（45.8%），其中吸入性肺炎、泌尿系统感染、结核占比高于青年人群；肿瘤性疾病占比达19.2%，高于青年人群，以血液系统肿瘤、胃肠道肿瘤多见；药物热占比达6.7%，因老年患者合并用药多，需优先排查。2.儿童青少年FUO：感染性疾病占比达52.6%，以病毒感染、结核、支原体感染多见；风湿免疫病占比18.7%，以川崎病、全身型幼年特发性关节炎多见；自身炎症性疾病占比高于成人，需重视家族史询问。3.免疫功能异常人群FUO：HIV感染者发热以机会性感染（肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染、结核）为主，肿瘤性疾病以卡波西肉瘤、淋巴瘤多见；长期使用糖皮质激素/免疫抑制剂者，真菌感染、巨细胞病毒感染占比显著升高，可达38%。（二）特殊类型FUO处理1.血培养阴性感染性心内膜炎：约占感染性心内膜炎的2.5%-31%，多为既往使用抗菌药物、病原菌生长缓慢（布鲁氏菌、nutritionally变异型链球菌）、非细菌性血栓性心内膜炎所致，需多次重复血培养、行病原菌核酸检测、经食管超声心动图提升检出率。2.药物热：多数药物热发生于用药后7-10天，停药后48-72小时体温恢复正常，实验室检查可仅表现为嗜酸性粒细胞轻度升高，无其他明显异常，对于怀疑药物热者需停用可疑药物，密切监测体温明确诊断，避免过度检查。3.周期性发热：发作间期体温正常，反复发作，首先排查自身炎症性疾病，其次排除淋巴瘤、周期性中性粒细胞减少症、疟疾、布鲁氏菌病。4.伪装热/人工热：患者体温升高但无相对应的脉搏增快，无感染中毒表现，多次体温测量存在矛盾，需警惕患者自行加热体温表所致，通过同步测量肛温与口温可明确诊断。（三）PET-CT在FUO诊断中的应用指征对于常规影像学检查阴性的FUO，PET-CT诊断阳性预测值为76%-85%，推荐用于以下场景：①怀疑淋巴瘤、实体肿瘤需排查隐匿病灶；②怀疑大血管炎、结节病等炎症性疾病定位病灶；③怀疑感染性病灶定位；不推荐作为FUO初始筛查项目，成本效益比低于分层逐步排查。对于肿瘤性疾病PET-CT诊断敏感度为84%，感染性疾病为74%，非感染性炎症性疾病为58%，PET-CT阴性提示最终未明确病因概率升高至60%以上。五、诊断路径规范1.严格把握FUO定义，排除病程不足3周、可通过初始常规检查明确病因的发热，避免过度诊断。2.遵循“从无创到有创、从廉价到昂贵、从广泛筛查到针对性定位”的原则，优先完善病史采集与体格检查，避免过度依赖高端检查。3.动态评估：对于初始检查阴性的FUO，每1-2周重新梳理病史、重复体格检查与重点实验室项目，约15%-20%的患者可在动态评估中获得新的病因线索。4.多学科会诊：对于经过规范排查仍无法明确病因的FUO，及时开展感染科、风湿免疫科、血液科、影像科、病理科多学科会诊，可提升诊断阳性率约12%-18%。5.未明确病因FUO的管理：对于经规范全面检查仍无法明确病因，且患者病情