糖尿病前期人群的血糖控制与心血管健康：不倦探索渐近共识

糖尿病前期人群的血糖控制与心血管健康：不倦探索渐近共识【摘要】糖尿病患者的心血管疾病致残、致死率高，医疗花费昂贵难以承受，对其治疗管理前移势在必行。糖尿病人群的心、脑血管疾病风险存在于糖尿病发生之前。对糖尿病前期人群进行生活方式干预预防糖尿病能不能延伸到降低心血管病的风险？“中国大庆研究”给出了明确的回答，遗憾的是其结果没能在美国的同类研究中得到证实，致使心血管学界和糖尿病学界在这种心血管病提前干预的策略问题上未能取得共识。2024年欧洲心血管学界仍未将糖尿病前期人群列入需要进行心血管疾病管理的人群。2025年末，中美两个里程碑式的研究，大庆糖尿病预防结局研究（DQDPOS）和糖尿病预防计划结局研究（DPPOS）均报告，糖尿病前期转为血糖正常者比那些未转为正常者心力衰竭和心血管死亡风险大幅度降低。希望这一新发现能推动心血管学界对糖尿病前期人群通过强化血糖管理来降低心血管疾病风险，并制定更加积极的应对策略。鉴于我国糖尿病前期人群高达3亿之众，管理好该人群的心血管疾病风险将有利于降低全人群的心血管疾病风险。【关键词】糖尿病前期；心血管疾病；中国大庆研究糖尿病是全球四大慢性非感染性疾病之一。多年的临床实践证明：到糖尿病阶段才关注心血管并发症的风险为时已晚，因为心脑血管疾病的风险在糖尿病前期早已存在。20世纪80年代全世界就开始关注糖尿病心脑血管疾病的预防，并开展了一系列高危人群的干预试验以证明糖尿病是可以预防的。遗憾的是目前在心血管病预防这一领域还缺乏西方人群的证据。鉴于糖尿病前期人群的庞大，在该阶段有效阻止心血管疾病的发生将对全人群心血管疾病防治关口前移有重要推动作用。本文回顾糖尿病前期人群的心血管疾病风险及干预试验的结果，探讨并展望糖尿病前期人群血糖管理对心脑血管疾病风险的影响。一、糖尿病前期人群的心血管疾病风险糖尿病人群具有很高的心血管疾病的风险，但是该人群心血管疾病风险的钟声却是在糖尿病之前就敲响了。糖尿病前期是轻度的高血糖状态，包括单纯空腹血糖升高（5.6~6.9mmol/L）的空腹血糖受损（impairedfastingglucose，IFG），糖负荷后2h血糖升高（7.8~11.0mmol/L）的糖耐量减低（impairedglucosetolerance，IGT）和糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）5.6%~6.4%这3个部分。这个状态的血糖比糖尿病低，但是明显高于正常人。已有研究表明，糖尿病前期，特别是IGT人群的高血压、高脂血症发生率都是正常人群的2倍以上，而且半数人群肥胖或超重。糖尿病前期加上这“三高”就是经常说的“代谢综合征”［1］，即死亡四重奏，其本质是胰岛素抵抗和高胰岛素血症。高血糖和高胰岛素血症并存加剧了心脑血管疾病的风险［2］。所以等到发生了糖尿病再去管理心血管疾病的风险为时已晚。管理这种风险最好的时机是在高胰岛素血症期，即在糖尿病前期阶段。多个研究证明，进入糖尿病阶段才通过降血糖治疗来降低心血管疾病风险收效甚微，尤其是应用胰岛素和刺激胰岛素分泌的降糖药物治疗［3］。阻止糖尿病前期恶化为糖尿病来降低心血管疾病风险应该是更安全有效的途径。有证据表明，糖尿病前期有很高的心血管疾病风险，大庆研究中576例IGT人群随访20年中，44%发生了心肌梗死或脑卒中，93%恶化为糖尿病［4］。该研究30年随访中，IGT人群在10年内转变为糖尿病者，其心血管疾病风险几乎与糖尿病人群无异。难怪有专家说：“IGT人群的心血管疾病风险是关在马圈里的马，而糖尿病人群的心血管疾病风险却是脱缰的马”。令人鼓舞的是，研究还发现，在确诊IGT的20年内保持其非糖尿病状态不变者，其心血管疾病风险与正常人群没有显著差别。在干预6年期间维持IGT的状态和血糖转为正常者，其后20年间发生心脑血管疾病的风险都显著低于恶化为糖尿病者［5］。所以，糖尿病人群心血管疾病风险管理的关口应当前移到糖尿病前期，在高危人群中预防糖尿病可能是最安全有效的方法。二、糖尿病前期人群糖尿病预防的成功20世纪80年代，“糖尿病能不能预防？”这个问题在全世界没有答案。为了回答这个世纪之问，中日友好医院的潘孝仁医师在中国糖尿病患病率仅为0.67%的1985年就开创了大庆糖尿病预防研究。该研究的目的就是要回答“在IGT人群中，积极的生活方式干预能否有效预防糖尿病”这一问题。研究从110660名居民中筛查出576名符合IGT诊断标准的研究对象，被以诊所为单位按1∶1∶1∶1分配到饮食、运动和饮食加运动三个干预组和非干预的对照组。饮食组中非肥胖者按每日30kcal/kg的热量，体质指数（bodymassindex，BMI）≥25kg/m2者要减少到25kcal/kg的热量并要求每个月减轻体重0.5~1.0kg。运动组要增加业余体育活动，每天至少运动30min，每周至少运动5天。饮食加运动组的饮食和运动处方相似但是强度有所减弱。对照组没有特殊的建议。研究的干预期最初设定为8年，实际上6年完成（1986至1992年）。面对面干预教育最初每周1次共1个月，以后每个月1次共3个月，随之每3个月1次，直到6年结束。在干预期间每隔2年及随访结束时都要对受试者做口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）判定糖耐量状态。期间自我报告的糖尿病需由医疗记录和血糖升高或接受了降糖药物治疗来证实。6年积极的生活方式干预结束将实验结果告知参与者，并要求他们继续进行常规的医疗护理。1995年，大庆研究组报告了一个振奋人心的发现：非干预组中66%进展为糖尿病，而干预组中进展为糖尿病者只有43%。以小组为单位的6年中等强度的生活方式干预有效地降低了糖尿病的发病风险，从而证明了“糖尿病是可以预防的”。1997年，美国糖尿病学会旗下的DiabetesCare发布了这一突破性的消息［6］。令人惊奇的是，大庆研究积极干预结束后的长期随访研究发现，生活方式干预组的糖尿病前期人群在20年随访期间始终保持着较低的糖尿病发生风险：非干预组中有93%的人演变为糖尿病，而干预组中进展为糖尿病者只有80%，调整小组随机的影响后，干预组的糖尿病发病率比非干预组降低了43%。这显示生活方式干预不仅仅在积极生活方式干预期内有效，而且在干预结束后有长达14年的后效应［4］。大庆研究的结果极大地激发了世界众多国家科学界对糖尿病预防的兴趣。欧美学者起初并不相信中国人的结论。他们认为中西方在民族、国情和民情上的差异悬殊：中国人骑自行车，西方人坐汽车；中国人体型瘦，西方人肥胖；所以生活方式干预在中国人群中的结论不一定能在西方人群中复制。于是他们筹集了大量经费开始研究，在大庆研究7~10年后，芬兰和美国的研究也报告了与大庆研究相似的结果［78］。引人瞩目的是，这3个被誉为世界糖尿病预防里程碑的研究也都做了长期的跟踪随访研究，并一致发现这种生活方式干预对预防糖尿病有长期的后效应，即其预防糖尿病的作用可以持续长达10~20年之久［912］。从此，在全世界范围内2型糖尿病能否被预防的问题得以解决。三、糖尿病前期人群糖尿病预防的心血管获益糖尿病预防效果是否能够进一步地扩展到心（脑）血管疾病的预防？这是全世界面临的难题。为了回答这一难题，大庆研究在6年积极生活方式干预结束之后继续收集糖尿病及心血管事件及死亡结局，以探索干预对这些严重临床结局的影响。大庆研究20~30年研究的主要终点事件是心血管事件（首次致死和非致死心肌梗死、脑卒中、住院心力衰竭）、心血管死亡和全因死亡。幸运的是，长达数十年的随访不仅看到了生活方式干预预防糖尿病的后效应，而且在23年的随访时惊喜地发现，干预组的心血管死亡率比对照组降低了40%，这在全世界同类研究中还是首次［13］。为了证实该结果并非偶然，我们又进行了30年的随访。30年的大结局证明：生活方式干预不仅降低了心血管事件，心血管死亡、全因死亡也有显著统计学意义的下降，其中心血管事件下降了26%，心血管死亡下降了32%，全因死亡下降了26%［14］。回答“预防糖尿病的效果是否能延伸到降低心血管事件和死亡风险”的问题，也成为美国疾病预防与控制专家的期待。美国和芬兰糖尿病预防研究的长期随访也试图回答这个难题。很遗憾，芬兰DPS10年随访研究没有证明生活化干预组的心血管疾病和死亡风险比对照组有所下降［11］。美国DPPOS20年的随访研究也没有发现生活方式干预能降低心血管的主要结局［15］。人们极为困惑：为什么国外同类研究未能得到与大庆研究同样的结论？美国学者认为是该研究人群在干预结束之后过于积极使用了他汀类药物，掩盖了生活方式干预带来的好处。鉴于大庆研究是世界上干预时间最长的研究，积极干预持续长达6年之久，而美国的DPP研究仅仅干预了3.5年，芬兰DPS研究干预了4年。我们认为干预的时限可能是很重要的一个因素。那么，干预糖尿病多少年才能延伸到能减少心血管事件的风险？大庆研究34年随访研究分析还表明，推迟糖尿病发生2年未发现任何的心血管结局获益，包括心血管死亡、全因死亡、心血管事件和微血管病变。但是发现与糖尿病前期人群中在4年干预期内发展为糖尿病者相比，不转变为糖尿病者30年随访期间上述4个结局中有3个出现有统计学意义的降低。如果该人群在6年内不发展为糖尿病，这4个终点事件的风险全部出现有统计学意义的下降。其中全因死亡下降41%，心血管死亡下降44%，心血管事件下降41%，微血管病变下降37%。也就是说，在中国IGT人群中，生活方式干预有效地预防这些长期严重事件的发生是有条件的，那就是干预的时间不能群降低了心力衰竭和心血管死亡》的论文，报道了美国DPPOS和中国DQDPOS这两项独立的糖尿病预防里程碑式研究的事后分析结果，显示针对糖尿病前期人群血糖控制的生活方式干预的确与长期心血管风险获益相关，IGT人群转变为血糖正常者比未转变为血糖正常者心力衰竭住院及心血管死亡风险在中美两国糖尿病前期人群中都降低近50%［17］。比大庆研究的报告晚了20年，研究者终于在美国DPPOS的IGT人群发现，生活方式干预使IGT回归血糖正常（remission），而非像在大庆研究那样阻止糖尿病的发生，显著降低了心力衰竭和心血管死亡的风险。表明糖尿病前期人群有效的强有力血糖管理会导致显著的长期心血管获益。这也进一步夯实了中国糖尿病预防研究在世界这一个领域的领先地位。糖尿病前期的血糖控制在什么条件下能延伸到心血管获益的？这一方面，近年来大庆研究又提供了十分重要的新信息，那就是高危人群能推迟10年以上不恶化为糖尿病才有机会降低心血管方面的风险和延长寿命。而该研究6年干预期间能维持IGT状态或回归血糖正常人群在真实世界中也确实能够使糖尿病的发生被推迟10年以上［5］。鉴于东西方人群种族和生活方式的差异，情况确实是复杂的，我们热切期待国外学者同类研究的结果。但是从临床角度看，“推迟糖尿病发生10年以上能减少心血管疾病的风险”这一结论是可信的。四、从糖尿病预防的长期结果看未来心血管病的风险管理心脑血管疾病所造成的健康损失和沉重的医疗负担，国家和个人都难以承受。因此迫切需要将其治疗的关口前移。心脑血管疾病管理的关口前移是世界心血管学界提倡的。如何去实践？现如今主要的措施是控制心脑血管病的危险因素：要求血压、血脂、血糖这“三高”都达标。但是经过多年的努力，这“三高”都达标的人只有约5%。人们真的不知道用这种办法要花多少精力、多少资源才能实现心脑血管疾病的防治关口有效前移。2009至2016年中国大庆研究23年及30年结果证明，生活方式干预预防糖尿病就可以减少心脑血管疾病风险这一重要结局，让我们自然而然地联想到糖尿病预防是否可能给这个“防治关口有效前移”开辟另一条出路？这条路是不是能走得通？这需要有诸多研究证据的支持。不幸的是，与大庆研究2019年［14］发布的结果不同，2022年发布的DPPOS21年随访的结果并未显示生活方式干预能减少心血管疾病事件［15］。心血管学界对通过生活方式或药物干预来预防糖尿病前期患者发生重大不良心血管事件（即心血管死亡、非致命性心肌梗死或卒中以及心力衰竭）将信将疑。因而在对之如何处理上左右摇摆，犹豫不决。导致2023年欧洲心脏病学会糖尿病患者心血管疾病管理指南与前三版指南的做法不同，选择不再将糖尿病前期列为动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗目标，删除了此前数年指南中所做的对糖尿病前期心血管疾病管理的建议。其理由是：与糖尿病患者不同，迄今为止，尚无专门针对心血管结局的试验提供关于糖尿病前期患者心血管事件减少的数据。但是上述观点并未被广泛接受，2024年EuropeanHeartJournal很快发表重大辩论，对“糖尿病前期并非心血管风险降低的循证治疗目标”呈现了支持与反对的观点［18］。无论如何，糖尿病前期血糖管理与该人群长期心血管健康之间的关联毕竟仍是心血管学界不能被忽视的话题。希望2025年事情出现新的转机，即来自中美2个公认里程碑式研究的事后分析报告了“糖尿病前期缓解至正常血糖者比那些未缓解者长期随访期间心力衰竭及心血管死亡风险降低减半”的结局，能促使心血管学界更加重视糖尿病前期人群血糖管理带来的真实心血管获益，并在这一领域采取更合理、更积极的应对策略。UKPDS和大庆研究数十年研究的新结果从糖尿病治疗和糖尿病预防两个方面揭示，早期控制血糖打断了糖化氧化动脉硬化的心血管事件链，可以带来长期心血管方面的获益。高危人群糖尿病预防能降低心脑血管疾病的风险，是大庆研究对世界糖尿病及其心血管学界的独特贡献，显示了阻止糖尿病前期人群血糖恶化来降低心脑血管风险的巨大潜力。据报道，阿托伐他汀治疗20年随访可降低总的冠心病事件风险12%，降低心血管死亡风险14%。大庆研究显示，生活方式干预组的人在23年随访期间心血管死亡风险降低41%，30年随访期间心血管事件风险降低26%，心血管疾病死亡风险降低33%。可见与强化降脂相比，从源头预防糖尿病可能是心血管风险管理关口前移的另一个更为简单而有效的途径，或许是关口前移的突破口。因为它更简便易行、更省钱，更具有公共健康价值和更容易被社会所接受。人们若能充分重视糖尿病前期人群庞大的体量，就更容易理解在糖尿病前期人群中强有力地遏制糖尿病和心血管疾病的风险给全人群带来的好处。中国的糖尿病前期人群占成年人的35%，有约3亿之众。如果把这3亿人的心脑血管病风险降下来，就在中国全体人群中取得了一个很大的成功。有鉴于此，应该考虑将针对糖尿病前期人群实施有效的干预措施，作为全人群心血管疾病防控管理的一部分。中美两国联合研究的结果让人们看到预防糖尿病的实践可能在世界各地数以亿计的糖尿病前期人群中有心脑血管获益的美好前景。“不倦探索，渐进共识”，希望上述重要发现能有助于促进全人群心血管疾病管理的关口前移。“一步行动，胜于一打纲领”，对以上事实了然于胸，并且把它变成公众的行动才能真正获益。行动起来，推行糖尿病前期人群有效的血糖管理以降低心血管病风险，是糖尿病和心血管学界共同的重要任务。参考文献[1]GrundySM,CleemanJI,DanielsSR,etal.Diagnosisandmanagementofthemetabolicsyndrome:anAmericanHeartAssociation/NationalHeart,Lung,andBloodInstituteScientificStatement[J].Circulation,2005,112(17):2735-2752.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.169404.[2]AcciliD,DengZ,LiuQ.Insulinresistanceintype2diabetesmellitus[J].NatRevEndocrinol,2025,21(7):413-426.DOI:10.1038/s41574-025-01114-y.[3]ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup,GersteinHC,MillerME,etal.Effectsofintensiveglucoseloweringintype2diabetes[J].NEnglJMed,2008,358(24):2545-2559.DOI:10.1056/NEJMoa0802743.[4]LiG,ZhangP,WangJ,etal.Thelong-termeffectoflifestyleinterventionstopreventdiabetesintheChinaDaQingDiabetesPreventionStudy:a20-yearfollow-upstudy[J].Lancet,2008,371(9626):1783-1789.DOI:10.1016/S0140-6736(8)60766-7.[5]ChenY,ZhangP,WangJ,etal.Associationsofprogressiontodiabetesandregressiontonormalglucosetolerancewithdevelopmentofcardiovascularandmicrovasculardiseaseamongpeoplewithimpairedglucosetolerance:asecondaryanalysisofthe30yearDaQingDiabetesPreventionOutcomeStudy[J].Diabetologia,2021,64(6):1279-1287.DOI:10.1007/s00125-021-05401-x.[6]PanXR,LiGW,HuYH,etal.EffectsofdietandexerciseinpreventingNIDDMinpeoplewithimpairedglucosetolerance.TheDaQingIGTandDiabetesStudy[J].DiabetesCare,1997,20(4):537-544.DOI:10.2337/diacare.20.4.537.[7]TuomilehtoJ,LindströmJ,ErikssonJG,etal.Preventionoftype2diabetesmellitusbychangesinlifestyleamongsubjectswithimpairedglucosetolerance[J].NEnglJMed,2001,344(18):1343-1350.DOI:10.1056/NEJM200105033441801.[8]KnowlerWC,Barrett-ConnorE,FowlerSE,etal.Reductionintheincidenceoftype2diabeteswithlifestyleinterventionormetformin[J].NEnglJMed,2002,346(6):393-403.DOI:10.1056/NEJMoa012512.[9]KaarnirantaK,ValtanenM,Keinänen-KiukaanniemiS,etal.Long-termcumulativeincidenceofclinicallydiagnosedretinopathyinthefinnishdiabetespreventionstudy[J].JClinEndocrinolMetab,2025,110(3):e615-e621.DOI:10.1210/clinem/dgae287.[10]KnowlerWC,DohertyL,EdelsteinSL,etal.Long-termeffectsandeffectheterogeneityoflifestyleandmetformininterventionsontype2diabetesincidenceover21yearsintheUSDiabetesPreventionProgramrandomisedclinicaltrial[J].LancetDiabetesEndocrinol,2025,13(6):469-481.DOI:10.1016/S2213-8587(25)00022-1.[11]LindströmJ,PeltonenM,ErikssonJG,etal.Improvedlifestyleanddecreaseddiabetesriskover13years:long-termfollow-upoftherandomisedFinnishDiabetesPreventionStudy(DPS)[J].Diabetologia,2013,56(2):284-293.DOI:10.1007/s00125-012-2752-5.[12]DiabetesPreventionProgramResearchGroup.Long-termeffectsofmetforminondiabetesprevention:identificationofsubgroupsthatbenefitedmostinthediabetespreventionprogramanddiabetespreventionprogramoutcomesstudy[J].DiabetesCare,2019,42(4):601-608.DOI:10.2337/dc18-1970.[13]LiG,ZhangP,WangJ,etal.Cardiovascularmortality,all-causemortality,anddiabetesincidenceafterlifestyleinterventionforpeoplewithimpairedglucosetoleranceintheDaQingDiabetesPreventionStudy:a23-yearfollow-upstudy[J].LancetDiabetesEndocrinol,2014,2(6):474-480.DOI:10.1016/S2213-8587(14)70057-9.[14]GongQ,ZhangP,WangJ,etal.Morbidityandmortalityafterlifestyleinterventionforpeoplewithimpairedglucosetolerance:30-yearresultsoftheDaQingDiabetesPreventionOutcomeStudy[J].LancetDiabetesEndocrinol,2019,7(6):452-461.DOI:10.1016/S2213-8587(19)30093-2.[15]Go