家族性醛固酮增多症总结2026

家族性醛固酮增多症总结2026肾脏及肾上腺模型家族性醛固酮增多症(familialhyperaldosteronism,FH)是原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism,PA)的罕见亚型。FH有4种类型：●FHⅠ型，其又称为糖皮质激素可治疗性原醛症(glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)，由CYP11B1/CYP11B2嵌合基因所致●FHⅡ型由CLCN2致病性种系突变导致●FHⅢ型由KCNJ5致病性种系突变导致●FHⅣ型由CACNA1H致病性种系突变导致相关钙通道基因CACNA1D致病变异可导致原发性醛固酮增多症伴癫痫发作和神经系统异常(primaryaldosteronismwithseizuresandneurologicabnormality,PASNA)。严重的神经系统表现会阻碍患者的生育；因此，这些基因变异被认为是PA的新发种系病因，不能表现为FH。在20岁前诊断为PA和/或有早发型高血压或已知PA家族史的个体，应怀疑FH。应通过基因检测确诊。疑似家族性醛固酮增多症的评估方法疑诊家族性醛固酮增多症的指征—我们诊治FH的方法与美国内分泌学会的临床实践指南基本一致。确诊PA的患者若符合以下任意情况，应怀疑FH(流程图1)：●年龄<20岁●有早发型高血压或已知PA家族史●有年龄<40岁的脑卒中个人史或家族史●肾上腺巨大增生若没有上述任何情况，则无需额外评估FH。应仅在确诊PA的患者中考虑FH。特有表现—某些临床特征可提示FH的具体类型。●血管并发症，包括出血性脑卒中，提示可能存在FHⅠ型，即GRA。●FHⅡ型患者通常有PA家族史，但没有任何其他鉴别特征。这可能是最常见的FH类型。●青春期前儿童诊断为PA提示可能存在FHⅢ型或Ⅳ型。这两种类型的FH均可见肾上腺巨大增生。●极少数情况下，儿童会出现PA和严重神经系统表现。这类患者可能为PASNA。PASNA的神经系统后遗症会阻碍生育，因此严格来说，并不属于FH，而是完全由新发致病变异所致。诊断性评估●先证者–对于确诊为PA且有提示FH的临床特征的患者，我们会进行基因检测。基因检测是所有FH类型的首选诊断方法，可在遗传学检测登记网(GeneticTestingRegistry)查找有条件开展临床基因检测的实验室。若高度怀疑某种类型的FH，可开展针对性基因检测。也可使用基因检测套餐以同时检测多个基因。●家庭成员–PA患者所有出现高血压的一级亲属都应接受PA病例筛检。糖皮质激素可治疗性原醛症临床表现—GRA又称FHⅠ型，是PA的一种罕见病因。GRA患者使用生理剂量糖皮质激素可逆转醛固酮分泌过多。GRA呈常染色体显性遗传，因此一个异常基因拷贝就足以致病。●临床特征–GRA的主要临床特征如下：•发病年龄小(通常<20岁)。•有早发型高血压家族史。•有早发(<40岁)脑卒中个人史或家族史–GRA患者发生血管并发症的风险增加，包括高血压视网膜病变、主动脉夹层和出血性脑卒中。在GRA国际登记数据库中，18%的GRA患者存在脑血管并发症，其中70%为出血性脑卒中，主要由颅内动脉瘤破裂所致。病死率为61%，初始事件的平均年龄为32岁。相比之下，GRA阴性家族成员无脑卒中病例。导致出血性脑卒中增加的因素不详，但在脑血管发育早期出现的先天性高血压可能起一定作用。另一种先天性高血压Liddle综合征也可见早期脑出血，符合上述假设。•血钾正常–多数GRA患者在未接受利尿剂治疗时血浆钾浓度正常。原因可能为GRA中醛固酮释放主要受促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)影响；在ACTH释放昼夜节律正常的情况下，醛固酮分泌过多可能为一过性而非持续性。•噻嗪类利尿剂引起的低钾血症–噻嗪类利尿剂会增加钠转运至皮质集合管的醛固酮敏感性钾分泌区，这可能导致严重低钾血症。●患病率–一项连续纳入300例PA患者的研究中，仅有2例GRA(0.66%)。病理生理学●正常生理–在正常生理情况下，醛固酮在球状带合成，而球状带缺乏皮质醇合成所需的17-羟化酶。醛固酮不会在对ACTH敏感的束状带合成，因为束状带缺乏将醛基加至皮质酮18-碳位所需的酶。8号染色体上的两个基因编码11β-羟化酶的两个同工酶，分别参与醛固酮和皮质醇的生物合成：•CYP11B2基因编码的醛固酮合酶P450as位于球状带，催化去氧皮质酮转化为皮质酮，以及18-羟皮质酮转化为醛固酮。•CYP11B1基因编码的P450c11位于束状带，催化11-去氧皮质醇转化为皮质醇，但不促进醛固酮合成。●GRA–GRA是由CYP11B1/CYP11B2嵌合基因所致。这种致病变异(1966年在某家族中首次报道GRA后26年才发现)是由CYP11B1基因的启动子区和CYP11B2的编码序列融合所致。这种嵌合基因导致醛固酮合酶的ACTH依赖性激活，从而产生皮质醇、皮质酮、醛固酮和皮质醇前体。•醛固酮在束状带合成–受嵌合基因影响，在束状带出现ACTH敏感的醛固酮生成，而非球状带；当夜间ACTH水平较低时，血浆醛固酮水平会下降。在束状带合成醛固酮也可以解释为什么血浆醛固酮水平不会像正常生理那样因钾负荷而升高。由于钾对醛固酮的影响减弱以及醛固酮分泌依赖ACTH，所以相比其他类型PA，GRA的醛固酮增多程度较轻，钾消耗也较轻。此外，由于是在束状带生成醛固酮，GRA患者特有的生化表现为18-氧皮质醇和18-羟皮质醇水平显著升高。•表型变异性–GRA具有家族内变异性，提示嵌合基因的调节有差异，和/或修饰基因具有显著作用。例如，在某个GRA家族中，3例存在嵌合基因的个体中仅1例具有GRA的典型特征，而其他2例的血压、血浆肾素活性和醛固酮水平均正常。诊断●检测对象–GRA是罕见的PA亚型，应仅对特定患者开展基因检测，包括起病年龄小(如<20岁)的PA患者，或有PA家族史或早发脑卒中(如<40岁)家族史的患者(流程图1)。与其他类型的PA类似，血浆醛固酮升高且血浆肾素活性受抑制，但醛固酮-肾素比值通常没有醛固酮瘤所致PA那么高。●确诊(首选基因检测)–对于疑似GRA患者，我们建议行基因检测，而非地塞米松抑制试验，因为基因检测的特异性更高。基因检测利用分子生物学技术来检测嵌合基因。过去采用地塞米松抑制试验来诊断，而现在首选基因检测。一项纳入117例PA患者的研究显示，这些患者均不存在GRA嵌合基因，但有6例(1例为腺瘤，5例为特发性醛固酮增多症)的地塞米松抑制试验结果为假阳性。治疗—治疗包括糖皮质激素和盐皮质激素受体拮抗剂。治疗主要是为了使血压恢复正常。糖皮质激素或盐皮质激素受体拮抗剂也可用于血压正常的GRA患者，因为醛固酮增多症可导致与高血压无关的终末器官损伤。●糖皮质激素治疗(首选方案)–我们建议一线治疗采用外源性给予生理剂量的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙、地塞米松或氢化可的松。为了更有效地降低ACTH，首选中效糖皮质激素。糖皮质激素通过减少ACTH释放纠正醛固酮过多，一般可降低血压或降至正常血压，并纠正低钾血症。部分抑制ACTH足以控制高血压，也有助于避免糖皮质激素过度治疗引起的并发症。应在睡前使用最小有效剂量的中效糖皮质激素(如泼尼松、泼尼松龙)，抑制ACTH的晨峰。儿童目标血压应根据年龄别血压百分位数来制定。治疗期间，须由擅长糖皮质激素治疗的儿科医生监测，以防过度治疗导致身高生长延迟。●盐皮质激素受体拮抗剂(替代方案)–也可使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，可能同样有效，并且可避免损伤下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，以及避免医源性副作用风险。用盐皮质激素受体拮抗剂治疗时，初始需要密切监测血清钾和肌酐水平，其中螺内酯可能产生内分泌副作用，包括男性乳房发育和女性月经不规律。●脑卒中风险评估(尚有争议)–一些专家建议，所有经基因确诊的GRA患者应在青春期行磁共振血管造影(magneticresonanceangiography,MRA)筛查，此后每5年复查1次。但其获益尚未得到证实，并且必须权衡对可能不会破裂的小动脉瘤行预防性手术所造成的风险。GRA患者中动脉瘤破裂发生率稍高于常染色体显性遗传多囊肾疾病患者，后者也可能在年轻时发生出血性脑卒中。家族性醛固酮增多症Ⅱ型临床表现—FHⅡ型可能是最常见的FH，呈常染色体显性遗传。●临床特征–FHⅡ型为家族性醛固酮瘤和/或双侧特发性肾上腺增生。在生化和形态学特征方面，FHⅡ型难以与非家族性PA相鉴别。若PA患者有早发型高血压或PA家族史，则应怀疑FHⅡ型。家族内变异很常见，有些家族成员存在醛固酮瘤，而有些为双侧特发性肾上腺增生。除了呈家族性外，FHⅡ型的特征或相关风险与其他PA一致。●患病率–一项研究纳入199个至少一名家庭成员患有PA的家族，12个诊断为FHⅡ型(6%)。FHⅡ型患者的临床和生化表型与散发性PA患者相同。另一项研究也发现类似结果。病理生理学—一篇报告纳入一个FHⅡ型家族和80例不明原因的早发型PA先证者，发现有8例先证者存在CLCN2氯离子通道致病性种系变异。所有患有早发型PA的亲属都携带有先证者中存在的CLCN2致病性突变。CLCN2编码在肾上腺球状带细胞中表达的电压门控氯离子通道。在这些细胞中，CLCN2致病变异会导致更多的氯离子外流，进而增加细胞去极化、钙离子内流和醛固酮分泌。CLCN2氯离子通道致病变异可能是所有FHⅡ型表现的病因之一。此外，将来还可能发现其他基因的致病变异。诊断在我们对FHⅡ型的具体基因变异有更多了解之前，这类患者的亚型评估应与表观上呈散发性PA的患者相同。家族性醛固酮增多症Ⅲ型临床表现—FHⅢ型罕见，呈常染色体显性遗传。●临床特征–若儿童期出现PA或PA患者存在肾上腺巨大增生，应怀疑FHⅢ型。携带KCNJ5致病性种系变异的患者大多会在儿童期出现多尿、烦渴和难治性高血压。不过，患者就诊年龄有一定差异，有的患者甚至48岁才就诊。患者有明显的低钾血症和严重醛固酮增多症。某些醛固酮分泌过多的患者甚至需要行双侧肾上腺切除术。●患病率–据估计，PA患者中有0.3%存在KCNJ5致病性种系变异，而FH患者中为8%。病理生理学—2008年首次在一个家族中发现FHⅢ型。受累家庭成员在儿童期早期诊断为难治性高血压，病理示肾上腺巨大增生。在钾通道KCNJ5中发现致病性种系变异。这种KCNJ5变异影响了钾通道的选择过滤器，导致钠电导及细胞去极化增加，从而促使钙离子进入球状带细胞。钙离子流入就会刺激醛固酮生成及细胞增殖。目前已发现12个携带6种不同KCNJ5致病性种系突变的家族：p.Thr158Ala、p.Gly151Glu、p.Gly151Arg、p.Ile157Ser、p.Tyr152Cys和p.Glu145Gln[27,30-33]。在其他早发型醛固酮增多症家族中也发现了KCNJ5基因种系点变异[34,35]。例如，在排除了FHⅠ型的多个欧洲FH家族中，发现2例PA患者存在新的G151E种系变异，其生化和临床表型都明显更轻[27]。在4个早发型PA家族中，2个家族存在G151R种系变异，伴有需要手术的重度肾上腺增生。2个家族有G151E变异，伴轻度PA[31]。应注意，G151E产生的钠电导远多于G151R，可导致快速的钠依赖性细胞致死；因此，在体内这种更严重的变异可能反而导致更轻的醛固酮增多症和肾上腺增生。诊断—KCNJ5种系变异检测试剂已上市。FHⅢ型的亚型评估与表观散发性PA相同(流程图2)。CT可能显示为巨大或较轻度的双侧肾上腺增生。肾上腺静脉采血可显示双侧醛固酮分泌增多。但醛固酮分泌可能明显不对称，因此可以通过单侧肾上腺切除术实现手术减瘤。治疗—FHⅢ型的治疗通常与表观散发性PA相同(流程图2)。但某些伴有双侧肾上腺巨大增生的难治性病例可考虑单侧或双侧腹腔镜肾上腺切除术。家族性醛固酮增多症Ⅳ型临床表现—FHⅣ型是罕见的PA亚型，PA儿童应考虑该型。肾上腺影像学检查结果不一，可能存在肾上腺巨大增生。病理生理学—一项外显子组测序研究发现，5个无亲缘关系的早发型PA家族存在CACNA1H致病性种系变异，该基因编码T型钙通道。随后，一项研究又发现4例由CACNA1H致病性种系变异引起的PA患者(均无亲缘关系)，其中1例有多重发育障碍。诊断—有条件开展CACNA1H致病性种系变异临床基因检测的实验室请见以下网站：GeneticTestingRegistry。FHⅣ型的亚型评估与表观散发性PA相同(流程图2)。肾上腺CT可能显示皮质腺瘤、双侧增生或外观正常。肾上腺静脉采血可显示双侧醛固酮分泌增多。治疗—FHⅣ型的治疗与散发性PA相同(流程图2)。但某些伴有双侧肾上腺巨大增生的难治性病例可考虑双侧腹腔镜肾上腺切除术。原发性醛固酮增多症伴癫痫发作和神经系统异常PASNA由CACNA1D基因的新生致病性种系变异引起，该基因编码L型钙通道。据报道，在3例发生PASNA的儿童中存在这种变异。尽管本病由致病性种系变异引起，但严重的神经系统异常会阻碍患者生育，故严格来说并不是家族性PA。有研究者在1例有孤独症和癫痫的患者中发现了CACNA1D的致病性错义种系变异，但该患者并没有PA。PASNA极罕见。若PA幼儿出现神经系统表现，应怀疑此病。总结与推荐●疑诊家族性醛固酮增多症(FH)的指征–确诊原发性醛固酮增多症(PA)的患者若符合以下任意情况，则应怀疑FH(流程图1)：•年龄<20岁•有早发型高血压或已知PA家族史•有年龄<40岁的脑卒中个人史或家族史•肾上腺巨大增生某些临床特征可提示FH的具体类型。●诊断性评估–确诊PA且有提示FH的临床特征的患者需行基因检测。基因检测是所有FH类型的首选诊断方法。●糖皮质激素可治疗性原醛症–糖皮质激素可治疗性原醛症(GRA)或FHⅠ型呈常染色体显性遗传，是PA的一种罕见病因。•临床表现–GRA患者发生血管并发症的风险增加，包括高血压视网膜病变、主动脉夹层和出血性脑卒中。GRA患者大多血钾正常，但使用噻嗪类利尿剂后可出现严重低钾血症。高血压发病通常在20岁前。•病理生理学–GRA是由CYP11B1/CYP11B2嵌合基因所致，这源于CYP11B1基因的启动子区与CYP11B2的编码序列融合。这种嵌合基因可导致促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性醛固酮合成。•治疗–建议采用糖皮质激素来治疗GRA(Grade2C)。应在睡前使用最小有效剂量的中效糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙。这可通过降低ACTH来纠正醛固酮分泌过多，通常能使血压恢复正常。盐皮质激素受体拮抗剂是另一种选择。●FHⅡ型–FHⅡ型呈常染色体显性遗传。•临床表现–FHⅡ型表现为家族性醛固酮瘤和/或双侧特发性肾上腺增生。在生化和形态学特征方面，FHⅡ型难以与散发性PA相鉴别。•病理生理学–CLCN2氯离子通道致病性种系变异可能是所有或部分FHⅡ型患者的病因。•治疗–FHⅡ型的亚型评估和治疗与散发性PA相同(流程图2)。●FHⅢ型–对于醛固酮增多症儿童以及存在肾上腺巨大增生的PA患者，应怀疑这一罕见PA亚型。FHⅢ型由钾通道亚单位KCNJ5致病性种系变异引起。FHⅢ型的治疗与散发性PA相同(流程图2)。但某些伴有双侧肾上腺巨大增生的难治性病例可考虑单侧或双侧腹腔镜肾上腺切除术。●FHⅣ型–该型也罕见。与FHⅢ型一样，对PA儿童应怀疑该亚型，可能伴有肾上腺巨大增生。FHⅣ型由CACNA1H种系变异引起，该基因编码T型钙通道。FHⅣ型的治疗通常与散发性PA相同(流程图2)。但某些伴有双侧肾上腺巨大增生的难治性病例可考虑双侧腹腔镜肾上腺切除术。●原发性醛固酮增多症伴癫痫发作和神经系统异常(PASNA)–该病由CACNA1D新发致病性种系变异引起。严重的神经系统异常会阻碍患者生育，故严格来说并不属于家族性醛固酮增多症。【参考文献】：MulateroP,SchollUI,FardellaCE,etal.Familialhyperaldosteronism:anEuropeanReferenceNetworkonRareEndocrineConditionsclinicalpracticeguideline.EurJEndocrinol2024;190:G1.RichGM,UlickS,CookS,etal.Glucocorticoid-remediablealdosteronisminalargekindred:clinicalspectrumanddiagnosisusingacharacteristicbiochemicalphenotype.AnnInternMed1992;116:813.McMahonGT,DluhyRG.Glucocorticoid-remediablealdosteronism.CardiolRev2004;12:44.TorpyDJ,GordonRD,LinJP,etal.FamilialhyperaldosteronismtypeII:descriptionofalargekindredandexclusionofthealdosteronesynthase(CYP11B2)gene.JClinEndocrinolMetab1998;83:3214.SutherlandDJ,RuseJL,LaidlawJC.Hypertension,increasedaldosteronesecretionandlowplasmareninactivityrelievedbydexamethasone.CanMedAssocJ1966;95:1109.StowasserM,BachmannAW,HuggardPR,etal.TreatmentoffamilialhyperaldosteronismtypeI:onlypartialsuppressionofadrenocorticotropinrequiredtocorrecthypertension.JClinEndocrinolMetab2000;85:3313.Pallau