全身型幼年特发性关节炎分类诊断与治疗管理

arthritis,sJIA)具有独特的疾病背景和临床特点，有多种关节外全身型幼年特发性关节炎(systemicjuvenileidiopathicarthritis,sJIA)是一种罕见的、可累及重要器官系统的多基因自疾病过程多样，按照不同临床结局分为3种不同表型：即以炎症反复发作为特征的全身型、一生只出现1次的单环型和以关节受累为主要特征的慢性关节型[2]。糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)、disease-modifying制拓宽了思路[3]。1流行病学sJIA流行病学数据尚少，发病年龄在幼儿期达到峰值，男女发病率相似[4]。西澳大利亚地区sJIA年发病率为0.61/10万人，地区间发病率相似，多在冬春季确诊。8年中位随访期内接近24%的患者出现疾病复发，其中男性复发比例显著高于女性[5]。sJIA高疾MAS)的发病率为10%~25%[6]。2发病机制进展sJIA的确切病因尚未明确。遗传学研究表明，sJIA与人类白细关。其中HLADRB1*11可能影响适应性或固有免疫细胞功能[3,7],HLA-DRB1*15:01则与sJIA相关肺病变(systemicjuvenile [8]。此外，携带UNC13D(unc-13homologD)等家族性噬血细胞lymphohistiocytosis,FHLH)相关基因的罕见变异，及溶酶体运输能作为sJIA合并MAS的驱动因素[9]。sHLH),可能为MAS/sHLH早期识别和治疗管理提供时间窗[12]。最高；C2亚组IL-1和IL-18信号通路最活跃；C2和C3亚组具有明显干扰素(interferon,IFN)刺激特征[13]。中性粒细胞脱颗粒和IL-1信号通路活化是三组共同的疾病过异，可能作为sJIA发病新的驱动因素[13-14]。IL-1抑制剂、糖p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinp38MAPK)抑制剂能显著改善sJIA免疫紊乱[13]。此外，单细胞水平揭示巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage化或为sJIA的潜在致病因素[15]。初始CD4+T细胞向滤泡辅助T (Tfollicularhelper,Tfh)/外周辅助T(TperipheralhelpeTph)细胞表型偏移，可能推动疾病从急性全身炎症向慢性破坏性关节炎发展[3]。3临床表现与分类诊断标准当前sJIA的诊断主要依据2001年国际抗风湿病联盟 (InternationalLeagueofAssociationsforRheumatology,ILAR)分类标准[16]和2019年国际儿童风湿病试验组织(Pediatric标准[17],后者不再将关节炎症状作为诊断的必备条件。由于sJIA等免疫介导的疾病后才可诊断(表1)。2001年ILAR分类标准”2018年PRINTO分类标准”分类标准”需除外其他16岁以前少1次，热峰≥39℃)以下至少合并1项：(1)非固定的皮疹(2)淋巴结肿大(3)肝或脾脏肿大(4)浆膜炎1.关节炎≥1个，且持续≥6周3.需排除以下4项：①有银屑病或一级亲属有银屑病病史②6岁以后起病且HLA-B27阳性的男性关节炎患者病史，或一级亲属中有上述病史之一④至少2次RFIgM阳性，2次间隔至少3个月分类标准：满足1+2+3,同时除外其他疾病敏反应；遗传性自身炎症综合征等)sJLAsJIA合并MAS18岁以前任何已知或怀疑sJIA的发热患者自身免疫或单基因自身炎症性疾病)发热持续至少2符合sJIA发热特征周，其中热峰≥39℃,每日至少1次，至少持续3d(1)非固定的红斑样皮疹(2)关节炎(1)全身淋巴结肿大和(或)以下至少满足2项：肝脏肿大和(或)脾脏肿(1)血小板≤181×10°'L(2)浆膜炎(2)天冬氨酸转移酶>48IU/L(3)关节痛持续>2周(无关(3)甘油三酯>1560mg/L节炎)(4)纤维蛋白原≤3600mg/L(4)外周血白细胞计数增多1.A+B+C(1+2)分类标准：满足A+B+C+D2.A+B+C(任1项)+D(任分类标准：满足1或2,同时除外其他疾病综合征等)注：1)引自文献(16];2)引自文献[17];3)引自文献[18];EULAR:欧洲抗风湿病联盟；ACR:美国风湿病学会；PRINT湿病试验组织；sJIA:全身型幼年特发性关节炎；MAS:巨噬细胞活化综合征；HLA-B27:人类白细胞抗原-B27;RF:类风湿因子；IgM:免疫球蛋白M病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)等发布的sJIA合并MAS分类标准[18](表1)。结合MAS/sJIA评分(MSscore)[19]可能提高sJIA合并MAS早期识别的敏感性和特异性。4治疗管理与评估免疫抑制剂治疗是控制sJIA疾病活作为sJIA的一线治疗选择[1,3,20]。大量临床研究已证实，生存质量等方面均可使患者更加获益[1,3]。由于辅助性T细胞17 慢性炎症持续有关，多个国际指南建议早期开始IL-1抑制剂治疗可预防持续进展的关节炎[1,21]。针对sJIA合并MAS患者，除GCs的炎性反应[1],推荐虑TAC治疗[22]。JAK抑制剂(januskinaseinhibitor,JAKi布和乌帕替尼可显著减少GCs用量，实现患者临床部分或完全缓解，MAS指标迅速改善，凸显抗IFN-γ在多种一线治疗失败患者中的卓越疗效[24-25]。近年来有临床研究应用血浆置换、去除白细胞、自体干细胞移植、体外膜氧合(ECMO)成功挽救难治患者的案例报道 [26-28],为治疗重症sJIA及MAS提供了宝贵的临床经验。重视达标治疗(treattotarget,T2T),定期准确评估sJIA建议急性期每月1次，稳定期每3~6个月进行疾病活动度评估以调整治疗策略[1,4],以获得达标直至达到停药缓解(表2)。目前针化的精准治疗方案。同时，监测生物标志物如C-反应蛋白、红细胞预的依据[3,13,29]。表2全球主要sJIA达标治疗管理指引地区策略治疗药物(升级或切换方案)践指南2023指南一2024”JIA及合并MAS诊疗专家共识供全身症状稳定，关节炎症仍活动者参考合并MAS合并MAS答不足或不耐受；残NSAIDs(有条件推活动性sJIA无残留质激素和甲氨蝶呤善≥50%;bDMARDs、NSAIDs、②6个月内：达到临床糖皮质激素无疾病活动或缓解标准(参考JADAS评分、ACRCID标准、ACR应答儿科标准)①1周：热退且CRP改IL-1抑制剂、IL-6抑善>50%;制剂、糖皮质激素、关节计数改善>50%,MAS患者使用大剂量CRP正常，医师和患GCs,可考虑将阿那白者/家长整体评估VAS滞素、钙调磷酸酶抑(0-100)<20;制剂和(或)IFN-y③3个月：临床无疾病活抑制剂治疗作为初始动，GCs<0.2mg/(kgd);治疗。④6个月：无GCs治疗下达到临床无疾病活动；⑤临床缓解：临床无疾病活动持续≥6个月①治疗后1周：体温稳糖皮质激素、定，同时CRP至少改善bDMARDs(IL-1抑制②治疗后4周：医师整体抑制剂)、csDMARDs疾病活动评分至少改善NSAIDs、钙调神经磷50%,活动性关节数目和酸酶抑制剂(或)sJIA疾病活动性评MAS患者使用大剂量分至少改善50%GCs,可将阿那白滞③总体治疗目标：在治素、钙调磷酸酶抑制疗后6~12个月内达到临剂作为初始治疗，若阿那白滞素、卡纳是，未定义确氨蝶呤、阿巴西普、TNF抑制剂bDMARDs、糖皮质激素、csDMARDs、NSAIDs、JAK抑制可逐渐减少bDMARDs的剂量或频次)IL-1抑制剂、IL-6是(推荐抑制剂、激素、bDMARDs逐IFN-γ抑制剂、JAK抑制剂、依托泊苷糖皮质激素、用，每3~6个月进行评估以调整治疗)bDMARDs(IL-1抑情尽快减量csDMARDs、NSAIDs疗程NSAIDs、JAK抑制不超过3个剂、TNF抑制剂、阿月，适时调整剂、IL-18结合蛋白等床缓解用sJADAS、MS评分全身炎症未改善时，注：表中资料引自文献[3];1)引自文献[20];2)引自文献[30]:3)引自文献[1];4)引自文献[28.31-33];ACR:EULAR:欧洲抗风湿病联盟；PReS:欧洲儿科风湿病学会；JIA:全身型幼年特发性关节炎；MAS:巨噬细胞活化综合征；AOSD:成人Sill病；T2T:达标治疗；CID:临床无活动性疾病；JADAS:幼年关节炎疾病活动评分；JADAS:全身性幼年关节炎疾病活动评分；GCs:糖皮质激素；NSAIDs:非甾体类抗炎药物；csDMARDs:传统合成改善病情抗风湿病药物；bDMARDs:生物合成改善病情抗风湿病药物；TNF:肿瘤坏死因5预后大部分sJIA患者预后良好，部分患者经治疗后仍存在持续全身严重者可致残、致盲甚至致死[1,11,34-35]。全球不同国家及地区的s