青少年起病的成人型糖尿病2例

青少年起病的成人型糖尿病2例摘要25岁、糖尿病相关抗体阴性，其临床症状及特点与1型糖尿病和2型糖尿病有重叠，容易造成误诊。本文报道2例不同亚型的MODY 占糖尿病患者人数的1%~5%[1,目前已有14种亚型的MODY被报道。然而，因为临床表现的异质性且其与1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)和2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)同时，首次报道1例因成对盒4(pairedboxgene4,PAX4)(c.61C>A)基因位点突变导致的MODY9。本文将介绍2例被误诊为1型糖尿病 mellitus,T2DM)MODY患者的诊疗过程，比较两者的异同点，以期例1女，33岁，因“发现血糖升高16年”入院。患者2008年3月因恶心呕吐在当地医院治疗，诊断为急性胃肠炎，治疗期间出现意识障碍被送至上级医院就诊，查随机血糖65.4mmol/L,血钠176头颅CT未见异常，糖尿病抗体未测，出院诊断为“糖尿病性高渗昏迷、糖尿病性酮症酸中毒”,出院降糖方案为“精蛋白生物合成人胰岛素(预混30R)(早20U、晚6U餐前30min皮下注射)”治疗。2018年5月患者因“胎停、糖尿病合并妊娠”在外院住院治疗，入抗胰岛素自身抗体、胰岛素瘤相关抗原2抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体均阴性，馒头餐试验及胰岛素、C肽释放试验结果见表1。患者出院诊断为T1DM,出院治疗方案改为“地特胰岛素22U睡前+门冬胰岛素早、中、晚餐前各9U”四针方案降糖。2023年7月患者因眩晕症脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体、锌转运蛋白8抗体、酪氨酸磷酸酶抗体肿，馒头餐试验及胰岛素、C肽释放试验结果详见表1,昼夜皮质醇节律结果：8:00、16:00、24:00的促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropichormone,ACTH)结果分别为6.50、37.30、3.77pmol/L,对应的皮质醇结果为469.58、882.78、52.10nmol/L (参考值范围：上午为145.4~619.4nmol/L,下午为94.9~462.4nmol/L)。性激素、甲状腺功能、甲状旁腺激素等均在正常范围。患冬胰岛素早、中、晚餐前分别10、8、8U”四针治疗。2024年6月，患者再次出现恶心呕吐，伴腹泻，至我院急诊就诊查静脉随机血糖17.40mmol/L,尿常规：葡萄糖3+,酮体阴性，急诊拟T1DM收住我时间胰岛素(mU/L)血糖(mino1/L)2018年一—一一一一一一2023年2024年———一—一———同步血清胰岛素未测，胰岛素未停；2024年患者拒绝行餐后胰岛病史。患者已婚未育，流产1胎。患者的爷爷奶奶为近亲结婚，奶奶育有两子，其一为患者父亲，有糖尿病病史，50岁去世，另一子有智力障碍，未婚未育，50岁前去世，糖尿病病史不详；患者的母亲详见图1。???正常男性?糖尿病男性糖尿病女性?糖尿病病史不详●临床考虑MODY且行基因检测证实图1例1患者家系图入院查体：体温36.5℃,身高159cm,体重63.6kg,体重指数(bodymassindex,BM释放试验结果详见表1,丙氨酸转氨酶174.5U/L(参考值范围：7~40U/L),Y-谷氨酰转移酶569.6U/L(参考值范围：7~45U/L),天冬氨酸转氨酶196.9U/L(参考值范围：13~35U/L),亮氨酸氨基 羟维生素D42.50nmol/L(参考值范围：50.00~250.00nmol/L),尿微量白蛋白/肌酐比值、甲功、肿瘤指标、病毒性肝炎及自身免疫图2例1患者上腹部CT扫描结果。A:CT扫及双肾小囊肿(箭所示);B:胰腺体尾部先天发育不全，箭所示为胰腺钩突，胰腺体测序(由北京迈基诺医学检验所完成)。基因检测结果示在患者第17号染色体(chromosome17,chr17):36093647位置存在肝细胞核因子1β(hepatocytenuclearfactor1β,HNF1β)基因突变 (图3A)。该患者HNF1β基因在712号核苷酸由胸腺嘧啶T变为胞嘧啶C(c.712T>C)的杂合突变，导致第238号氨基酸由色氨酸变为精氨酸(p.Trp238Arg)。根据美国医学遗传学与基因组学学会 (AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)Sanger测序验证，母亲该位点无变异(图3B),父亲已去世无法检chr17:36093647图3例1患者HNF1β基因高通量测序(A)及其母亲一代Sanger例2女，23岁，因“发现血糖升高1年，口干多饮多尿1周”于2024年2月在我院住院治疗。患者1年前在外院查尿糖阳性，未予药物治疗，自行饮食运动控制，入院前1周在当地医院查随机静脉母亲有糖尿病病史，25岁前发病，30岁前出现糖尿病视网膜病变，曾行眼部手术治疗(具体不详),2025年2月外院诊断为“糖尿病肾脏病”,否认其他糖尿病并发症病史；外祖母有糖尿病病史，年龄不详；外祖母另育有一子，有糖尿病病史，30岁前发病。患者家系图详见图4。●临床考虑MODY但未行基因检测●基因检测无突变图4例2患者家系图入院查体：体温36.5℃,身高165cm,体重52kg,BMI19.10kg/m²,无特殊面容，无黑棘皮征，乳腺及外阴发育正常，甲状腺表2;动脉血气分析pH值7.41,肝肾功能正常，钾3.37mmol/L,镁0.71mmol/L,总胆固醇4.48mmo/L,甘油三酯0.71mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇1.12mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇3.50mmol/L,25-羟维生素D35.00nmol/L,尿微量白蛋白/肌酐比值、甲功、肿级。听力检查双耳听力正常，声导抗A型图。2024年7月我院门诊观察指标血糖(mmol/L)胰岛素(pmol/L)C肽(nmol/L)获取知情同意后，取患者口腔咽拭子标本进行高通量测序(由北京迈基诺医学检验所完成)。基因检测结果示在患者第7号染色体 (chromosome7,chr7):127255538位置存在PAX4基因突变(图5A)。该患者PAX4基因在61号核苷酸发生由胞嘧啶C突变为腺嘌呤A(p.Pro21Thr)的杂合突变，导致第21号氨基酸由脯氨酸变为苏氨对该家系进行Sanger测序验证，母亲该位点与先证者相似(图5B),chr7:127255538chr7:127255538Ap.Pro21Thr图5例2患者因PAX4基因高通量测序(A)及其母亲一代Sanger后续调整为胰岛素泵强化降糖治疗，出院降糖方案为“甘精胰岛素例1患者和例2患者的病史及检查结果的特征对比详见表3。NM_001366110.1;exon4蛋白功能预测软件REVEL预测ACMG致病性分值(分)临床意义未明(5分)首次发病年龄(岁)女女体重指数(kg/m²)阴性阴性阴性阴性阴性阴性糖化血红蛋白(%)“肾脏超声注：MODY为青少年起病的成人型糖尿病；ACMG为美国医学遗传学与基因组学学会；HNFIβ为肝细胞核因子1β;PAX4为成对盒4;糖化血红蛋白为最近一次抽血的检查结果者的1%~5%[¹。1960年，Fajans博士在第一届国际内分泌学大会上提出了发生在非肥胖儿童、青少年和年轻人中的轻度无症状糖尿病。Luf和Lundbaek教授评论说欧洲不存在这种糖尿病3。而引起这场争论的这种特殊的糖尿病就是MODY,这场争论似乎也预示着当下的MODY患者被误诊为1型或2型糖尿病4]。在我们的报道中，例1患者被多家医院误诊为T1DM,而例2患者被误诊为T2DM。尽管2例患者属于不同亚型的MODY,但均为早发糖尿病(<25岁起病)、有糖岛功能，选择饮食干预、口服药物或联合胰岛素治疗6。肝细胞核因子1β,可表达于胰腺、肝脏、肾脏等多种器官，参与胚β基因突变的患者，低镁血症和低钾血症都很常见(分别为10%~62%和46%),因肾远曲小管中镁的重吸收障碍，例1患者17岁起病，因急性胃肠炎症状首次就诊，当时诊断为爷和奶奶为近亲结婚(因早逝不能确定有无糖尿病病史),患者合并PS4_Supporting+PM2_Supporting+PM5+PP3_Moderat,明确诊断为回顾了既往报道HNF1β突变和HNF1β/17q12缺失女性的妊娠结局的畸形和流产风险亦可能增加。在治疗上，患者因HNF1β基因突变导作用[15]。2007年Plengvidhya等[16在泰国的46例糖尿病患者中确迟发性糖尿病、T2DM和成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent区基于96个家系中96例早发T2DM且有糖尿病家族史的患者进行的例2患者22岁起病，因“发现血糖升高1年”就诊，该患者起诊断为T2DM。但该患者起病年龄小于25岁，有连续3代的糖尿病家色体显性遗传。尽管ACMG致病性分析为临床意义未明，但其PM2_Supporting在正常人群数据库(包括1000Genomes、ESP6500、值为5分，对应的致病性概率81.2%。2022年首都医科大学附属北京儿童医院报道了1例19个月月龄的男婴，将其诊断为MODY9,该患因第7外显子区域携带罕见的c.487C>T杂合突变，患者的父亲携带和3这3类亚型更为常见，因肝细胞核因子4α(hepatocytenuclearfactor4alpha,HNF4α