中国先天性肾上腺皮质增生症诊疗指南（2025年版）

中国先天性肾上腺皮质增生症诊疗指南（2025年版）先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是因肾上腺皮质激素合成通路中关键酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病，以皮质醇合成不足、促肾上腺皮质激素（ACTH）代偿性升高及激素前体物质堆积为核心病理特征。我国CAH发病率约为1/12000-1/15000，其中21-羟化酶缺陷（21-OHD）占90%-95%，其余为11β-羟化酶缺陷（占5%-8%）、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷（<1%）及17α-羟化酶缺陷（罕见）等。本指南基于国内外最新研究证据及中国人群疾病特点，系统规范CAH的诊断、治疗及长期管理，旨在改善患者生存质量，降低并发症风险。一、分型与临床表现CAH临床分型以酶缺陷程度及激素紊乱特征为依据，主要分为经典型与非经典型（NC-CAH）。经典型占CAH患者的75%-80%，因酶活性严重缺失（<2%）导致皮质醇合成显著障碍，根据盐皮质激素是否受累进一步分为失盐型（SW）与单纯男性化型（SV）。-失盐型（约占经典型的75%）：除皮质醇不足外，醛固酮合成亦严重受损（21-OHD时，醛固酮前体物质17-羟孕酮、孕酮等堆积，抑制醛固酮合成），新生儿期（生后1-4周）即可出现盐皮质激素缺乏表现，如低钠血症（血钠<130mmol/L）、高钾血症（血钾>5.5mmol/L）、代谢性酸中毒（血pH<7.35）及脱水，严重者发生肾上腺危象（低血容量性休克、低血糖、意识障碍）。同时，雄激素过度分泌导致女性胎儿在宫内（孕7-12周）外生殖器男性化（阴蒂肥大、阴唇融合），出生时可见不同程度的两性畸形（PraderⅠ-Ⅴ级）；男性患儿出生时外生殖器正常，但婴儿期即出现阴茎增大、阴囊色素沉着，2-3岁后出现阴毛早现、生长加速（骨龄提前）。-单纯男性化型（约占经典型的25%）：酶活性部分保留（2%-10%），醛固酮合成基本正常，无失盐表现，但皮质醇不足仍刺激ACTH升高，导致雄激素持续过量。女性患儿出生时外生殖器男性化（PraderⅠ-Ⅲ级），男性患儿1-3岁出现性早熟（阴茎增大、阴毛早现），儿童期身高增长加速但骨龄提前，最终成年身高低于遗传靶身高。非经典型（NC-CAH）因酶活性部分保留（20%-50%），多见于青春期或成年期发病，临床表现轻微。女性患者占比更高（约70%），主要表现为多毛（改良Ferriman-Gallwey评分>8分）、痤疮、月经稀发或闭经（高雄激素性无排卵），部分患者合并多囊卵巢综合征；男性患者可表现为青春期延迟、少精或不育，少数出现阴毛早现但无明显外生殖器异常。二、诊断标准与流程CAH诊断需结合临床表现、实验室检查及基因检测，强调早期筛查以避免新生儿失盐危象及生长发育障碍。（一）新生儿筛查我国已将CAH纳入新生儿疾病筛查常规项目，采用干血滤纸片法检测生后24-72小时（足月儿）或体重≥2000g早产儿的17-羟孕酮（17-OHP）水平。筛查切点值需根据实验室方法及人群特征调整（如化学发光法通常设定为>30nmol/L），需注意：-早产儿、低出生体重儿（<2500g）因肾上腺发育不成熟，17-OHP可生理性升高（生后7天内），需延迟至生后7-14天复查；-母亲妊娠期使用孕激素可能干扰筛查结果，需结合临床评估。筛查阳性者需立即召回，完善确诊检查：血17-OHP（基础值>100nmol/L高度提示21-OHD）、皮质醇（清晨8点<138nmol/L提示不足）、ACTH（>100pg/mL）、电解质（钠、钾、氯）及肾素活性（PRA，失盐型PRA显著升高）；女性患儿需行盆腔超声检查子宫卵巢发育，男性患儿注意睾丸位置（排除隐睾）。（二）儿童及成人诊断对于未筛查或筛查漏诊的患者，若出现以下情况需高度怀疑CAH：-女性外生殖器两性畸形；-儿童期阴毛早现、生长加速伴骨龄提前；-青春期女性多毛、月经紊乱伴高雄激素血症；-不明原因低钠高钾血症（尤其伴皮肤色素沉着）。实验室检查需包括：-基础激素：清晨8点17-OHP（21-OHD时>30nmol/L）、皮质醇、ACTH、睾酮（女性>1.67nmol/L提示高雄激素）、脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）；-盐皮质激素：醛固酮（失盐型降低）、PRA（失盐型升高）；-促肾上腺皮质激素刺激试验（ACTH激发试验）：用于非经典型诊断（肌注250μg人工合成ACTH1-24，30分钟后17-OHP>30nmol/L支持诊断）；-基因检测：检测CYP21A2（21-OHD）、CYP11B1（11β-羟化酶缺陷）等致病基因，明确突变类型（如CYP21A2的p.Q318X、p.I172N等热点突变），有助于分型及遗传咨询。三、治疗原则与方案CAH治疗目标为：①纠正皮质醇不足，抑制ACTH过度分泌；②维持水盐代谢平衡（失盐型）；③控制雄激素水平，保障正常生长发育及性成熟；④改善生育功能及生活质量。（一）激素替代治疗1.糖皮质激素：首选氢化可的松（HC），模拟生理性皮质醇分泌节律（8:00占50%，16:00占30%，24:00占20%）。剂量需个体化，根据年龄、体重、疾病严重程度及生长发育调整：-婴儿期（0-1岁）：10-15mg/m²/d，分3次口服（如5mg、3mg、3mg）；-幼儿期（1-6岁）：10-20mg/m²/d，分3次；-儿童期（6-12岁）：15-25mg/m²/d，分2-3次；-青春期及成人：15-30mg/d，分2次（晨8点2/3剂量，下午4点1/3剂量）。需避免过量（>25mg/m²/d可能抑制生长）或不足（ACTH>50pg/mL提示剂量不足），监测指标包括：清晨8点皮质醇（维持在138-690nmol/L）、17-OHP（经典型目标<30nmol/L，NC-CAH<15nmol/L）、生长速率（儿童每年身高增长<4cm提示过量或不足）、骨龄（每年评估1次，骨龄超前<2岁为理想）。2.盐皮质激素：仅用于失盐型患者，首选氟氢可的松（9α-FHC），通过激活肾远曲小管盐皮质激素受体促进钠重吸收。初始剂量0.05-0.2mg/d（婴儿0.05-0.1mg/d，儿童0.1-0.2mg/d），根据血钠（维持135-145mmol/L）、血钾（3.5-5.0mmol/L）及PRA（目标PRA<10ng/mL/h）调整。新生儿可额外补充氯化钠（1-3g/d），直至饮食中钠摄入充足（>1岁后通常无需额外补盐）。3.应激期处理：感染、手术、创伤等应激状态下，皮质醇需求增加2-5倍，需临时增量：-轻度应激（如普通感冒）：HC剂量加倍，持续至症状缓解；-中重度应激（如肺炎、发热>38.5℃）：HC静脉给药（100mg/m²/d，分3次），直至应激消除；-肾上腺危象（休克、低血糖）：立即静推氢化可的松琥珀酸钠25-100mg（根据年龄），随后持续静滴50-100mg/m²/d，同时补充生理盐水（首剂20mL/kg快速扩容），纠正低血糖（静推10%葡萄糖2mL/kg）。（二）外生殖器整形女性经典型患者因高雄激素暴露导致外生殖器男性化（PraderⅡ-Ⅴ级），需评估手术时机及方式。目前推荐多学科团队（MDT）决策，包括内分泌科、泌尿外科、心理科及患者/家属意愿：-阴蒂整形：强调保留阴蒂头神经血管束，避免感觉丧失，建议在1-3岁完成（认知发育前减少心理影响）；-阴道成形：严重阴唇融合（PraderⅣ-Ⅴ级）需行阴道重建，手术可延迟至青春期前或成年期（结合阴道发育情况）；-术后需长期随访，评估性功能及排尿功能（如尿流率、残余尿量）。（三）生育管理CAH患者生育力受激素控制水平影响：-女性患者：规律HC治疗可恢复排卵（目标睾酮<1.67nmol/L），部分需联合抗雄激素药物（如螺内酯50-100mg/d）或促排卵治疗（克罗米芬）；-男性患者：经典型若青春期前未规范治疗可能出现睾丸肾上腺残余肿瘤（TART），导致生精障碍（需定期睾丸超声监测），规范治疗可维持正常生精功能；-孕期管理：CAH孕妇需增加HC剂量（孕早期增加50%，孕中晚期增加100%），监测血皮质醇（目标138-690nmol/L）、17-OHP（<100nmol/L）及胎儿发育（女性胎儿需警惕宫内高雄激素暴露导致外生殖器男性化，必要时产前给予地塞米松治疗，但需权衡母胎风险）。四、长期随访与管理CAH需终身管理，随访频率根据年龄及疾病控制情况调整：-婴儿期（0-1岁）：每月1次，监测体重、电解质、17-OHP、ACTH；-幼儿期（1-6岁）：每3个月1次，评估生长速率（身高Z值）、骨龄、激素水平；-学龄期（6-12岁）：每6个月1次，增加骨密度检测（DXA）、性发育评估（Tanner分期）；-青春期及成人：每年1-2次，关注月经/生育功能（女性）、睾丸体积（男性）、代谢指标（血糖、血脂）及心理健康（焦虑/抑郁量表评估）。五、遗传咨询与预防CAH为常染色体隐性遗传，父母均为致病基因携带者时，子代有25%概率患病、50%概率为携带者。建议：-先证者确诊后，父母及同胞需行基因检测，