急性坏死性脑病18例临床特征与预后

方法回顾性收集2022—2024年北京协和医院等医院向北京协和医院共纳入18例ANE患者，年龄2~72[20(5,43)]岁，男女比例为4:5。全部患者均有前驱呼吸道感染史，包括新型冠状病毒、中16例患者存在不同程度的意识障碍，10例患者出现癫痫发作。所13)×10⁶/L],蛋白含量以轻中度升高为主[1.90(0.92,4.65)g/L],其中6例行脑脊液IL-6检测，结果均明显升高[950(164,他如幕上皮质及皮质下白质、脑干、小脑等均可受累。14例患者进行了基因检测，其中4例检出RANBP2基因突变(3例为c.1754C>T,1例为c.1966A>G)。所有患者均接受免疫治疗，出院时7例死亡，后继发机体剧烈的细胞因子风暴相关。1995年Mizuguchi等1首次柯萨奇病毒等),患者临床均表现为快速进展的脑病，短期病死率超结合蛋白2(RAN-bindingprotein2,RANBP2)基因致病突本研究为病例系列研究。病例来源为2022—2024年包括北京协鄂尔多斯市中心医院向北京协和医院脑炎登记系统登记入组的明确驱病毒感染、临床症状、脑脊液检查、头颅磁共振成像(magnetic本研究采取的诊断标准，是在Mizuguchi等6在1997年总结的 表1急性坏死性脑病诊断标准(基于Mizuguchi等6提出的诊断标准修改)1.临床表现：在呼吸道病毒感染或其他病原体的非神经系统感染后(一般1~3d),快速出现的急性脑病症状，包括意识水平下降或癫痫发作等2.影像学：双侧丘脑对称性病灶(必要条件);其他可能病灶部位3.脑脊液：脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液蛋白升高4.支持性证据(三项之一即可):(1)脑脊液IL-6升高(2)RANBP2基因突变a(3)血清氨基转移酶升高(无法用其他原因解释)5.除外其他疾病RAN结合蛋白2二、基因检测所有患者均在签署知情同意书后，留取外周血3~5ml,常规提取DNA(HipureTissue&BloodDNA试剂盒，美基公司，中国)后制国)进行全外显子二代测序(由未一医学检验实验室检测)。针对存三、统计学方法量资料以中位数(四分位数)表示，计数资料以频数表示。结果结果一、临床资料(表2)表218例急性坏死性脑病患者临床表现及实验室检查结果项目数据阳性家族史(例/总例数)2/18呼吸道感染(例/总例数)新型冠状病毒10/18甲型流感病毒7/18肺炎支原体1/18临床表现(例/总例数)癫痫发作10/18意识障碍16/18实验室检查脑脊液检查[M(Q₁,Q₃)]血清IL-6(pg/ml,MQ₁,Q₃)]糖皮质激素(含激素冲击)16/18静脉注射免疫球蛋白15/18血浆置换2/18托珠单抗3/18预后(例/总例数)死亡7/17本研究共纳入18例诊断明确的ANE病例进行分析，其中男性8例，女性10例。本组患者的年龄为2~72[20(5,43)]岁，16岁以上患者12例。10例患者继发于COVID-19,7例继发于甲型流感病热峰37.8~40.0℃,自发热至出现神经系统症状的时间间隔为2(1,2)d。16例患者存在不同程度的意识障碍(包括反应迟钝、定向力降低、昏迷等),10例患者出现癫痫发作，其中包含6例强直-阵挛对所有患者均启动了免疫治疗，16例患者接受了大剂量糖皮质激素(含激素冲击),15例患者接受了静脉注射免疫球蛋白 (intravenousimmunoglobulin,IVIG)治疗，另有2例患者接受了血浆置换，3例患者使用了托珠单抗治疗。除1例患者未收集到预后情况之外，其余17例患者至出院时共死亡7例在3例接受托珠单抗治疗的患者中，2例好转，1例死亡(该患者因合并较重肺部感染未加用糖皮质激素治疗)。二、脑脊液检查结果18例患者均在知情同意下接受了腰椎穿刺检查。所有患者的脑脊液白细胞均正常或轻度升高[3(2,13)×10⁶/L],脑脊液蛋白含量以轻中度升高为主[1.90(0.92,4.65)g/L]。6例患者行脑脊液IL-6检测，结果均明显升高[950(164,2000)pg/ml]。同本组18例患者中共有17例接受了头颅MRI检查，其中9例报告了头颅MRI检查的时间，具体为起病2~21[4(2,21)]d。头颅MRIT₁序列多表现为等/低信号，部分混杂高信号；在弥散加权成像序列多表现为细胞毒性水肿(DWI高信号、表观弥散系数低信号),部分病灶周围可伴血管源性水肿(DWI低信号、表观弥散系吸收、缩小。1例患者未行头颅MRI检查，其头颅CT检查可见双侧受累(18/18)之外，ANE患者以皮质(8/18)、脑干(7/18)、皮质下白质(6/18)、小脑(6/18)、基底节区(4/18)受累较为多见。 病灶呈长T₂、混杂T₁信号影；D:磁敏感加权成像序列示双侧小脑、differentacutenecrotizingencephalopathyp本组患者中共有14例接受基因检测，其中4例患者检出RANBP2基因突变：3例为c.1754C>T,其中2例存在急性脑病家族史；1例为c.1966A>G(表3)。未检出位于RANBP2基因的其他致病突变。表34例急性坏死性脑病患者检出的RANBP2基因可疑acutenecrotizingencephalopathypatients例序基因突变位点氨基酸变化突变来源杂合父亲杂合母亲3杂合未测4杂合未测讨论讨论我们通过对18例ANE患者的临床特征分析和基因检测结果的研患者以快速进展的意识障碍、癫痫发作为首发表现；(2)双侧丘脑小脑均可受累；(3)ANE具有高致死率、高致残率，早期积极的免ANE的诊断标准最早由Mizuguchi等6根据儿童甲型流感相关适用性有待探讨。我们根据临床实践与文献复习结果，认为1997年白细胞升高，部分患者血氨轻度升高7,83;同时，脑脊液IL-6水平提出了调整后的ANE诊断标准(表1),并采用该诊断标准进行了本研究。本研究纳入的ANE患者男女比例接近1:1,发病年龄范围为2~72岁，这与此前多数病例报道ANE发生于儿童并不完全一致[9。经检索文献，2019年前全世界仅有23例年龄超过16岁的ANE病例报道[10,113,而本研究所包含的16岁以经系统在内的全身细胞因子风暴密切相关17,18],细胞因子风暴可能神经系统疾病(包括抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病、颅脑创伤等)中，升高的脑脊液IL-6水平被报道可能与疾病不良预后相IL-6单抗)是目前针对ANE的主要治疗手段，已在多个病例总结或素冲击治疗。此外，Koh等[26报道3例早期应用IL-6单抗的ANE患儿实现了临床改善。另一项纳入27例ANE患者的多中心队列研究同但遗憾的是结果差异并无统计学意义[15]。本研究中，共有3例患者接受了IL-6单抗治疗，其