智能基础医学 6

智能医学概论第8章智能基因测序导学内容与要求了解基因的概念：基因检测、基因测序以及基因的发展史掌握基因的作用：四代基因测序技术的优缺点；掌握人工智能主要研究内容与应用领域：机器学习与深度学习、基因测序与大数据等。8.1

基因测序概述8.1.1基因

基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测罹患多种疾病的可能性，个体的行为特征及行为合理，如右图所示。基因测序技术能锁定个人病变基因，提前预防和治疗。基因是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列，也称为遗传因子，是控制性状的基本遗传单位。核酸分为DNA（脱氧核糖核酸）和RNA（核糖核酸）两类，它们共同执掌着细胞的新陈代谢，核酸作为生命的根源是遗传因子的本体，能完全控制细胞的分裂、成长与能量的产生。

DNA（脱氧核糖核酸）细胞核规则双螺旋结构，储存、复制和传递遗传信息，RNA（核糖核酸）细胞质，蛋白质合成，单链结构（局部双链）核酸8.1

|基因测序概述8.1.1基因染色体：DNA的主要载体存在于细胞核中有，显微镜下呈丝状或棒状，由核酸和蛋白质组成，细胞有丝分裂容易被碱性染色得名。人体=22对+1对。1条染色体含1个DNA,共有四种核苷酸（ATGC），排列顺序不同决定遗传信息的差异。基因作用：复制遗传信息

控制代谢—控制个体性状

控制结构蛋白—控制生物性状

指导蛋白质合成—遗传信息表达8.1

|基因测序概述8.1.2基因检测

基因检测是通过血液、其他体液或细胞对DNA进行检测的技术,可以用于疾病风险的预测、诊断与治疗。在疾病的预测方面，利用基因检测技术发现疾病易感基因，并评估罹患遗传疾病风险的高低，及早辅助患者更好的预防疾病；在疾病诊断方面，则可借助基因检测技术，帮助临床病理进行疾病的判断和确认，据统计，目前有1000多种遗传性疾病可以通过基因检测技术做出诊断；对于疾病的治疗，基因检测技术找到疾病发生的内在驱动基因，通过了解疾病的内在分子机制，指导临床医护工作者选择相应的治疗药物，如对肺癌患者EGRF、ALK等基因进行检测，以此来选择合适的靶向药物。8.1

|基因测序概述8.1.3基因测序基因测序是指分析特定DNA片段的碱基序列，腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）与鸟嘌呤的（G）排列方式基因测序技术能锁定个人病变基因，提前预防和治疗8.1|基因测序概述8.1.3基因测序与医药

（一）无创产前检测。对母亲的外周血中微量的婴儿DNA进行检测，和传统的筛查方法，如血清学筛查，羊水刺穿筛查等漏检率低，且无流产风险，在技术上是革命性的进步。（二）基因测序疾病诊断

1996年，一对双胞胎被确诊为脑瘫，反复呕吐，多年久治未愈。2003年，对哥哥以及父母进行了一次基因测序。经过对比分析，最终发现双胞胎致病的罪魁祸首是体内一种还原酶发生了基因突变。它破坏了产生多巴胺以及其他两种神经递质的细胞途径。1月后，双胞胎重获健康。

(三）体检和疾病预防乔布斯（生前接受的全基因测序），朱莉美军和美国中央情报局：拉登（家人的DNA参照样本对比）（四）新药研发即药物基因组学。基因检测筛选出最有可能对药物积极反应的患者群体进行临床试验，效率，周期，加快新药的开发。8.2

|基因测序技术8.2.1基因测序技术的发展历程

8.2

|基因测序技术

第二代第三代第四代化学裂解法双脱氧链末端终止法高通量测序技术High-throughputsequencing第一代单分子测序技术：Heliscope测序技术SMＲT（单分子实时测序）

离子半导体测序技术(IonTorrent)纳米孔测序8.2

|基因测序技术8.2.2第一代基因测序技术第一代：20世纪70年代——化学裂解法，该方法能够检测双链DNA，但是其操作繁琐，程序复杂。缺点1.离不开PCＲ扩增，且只能分析单个的DNA片段，通量小，不能进行基因组层面的分析：2.自动化程度低，检测速度慢，对于某些需要快速检测的疾病不适合;3.双脱氧链末端终止法成本高，不适用于大规模测序。优点基本适用于所有的突变类型，准确率几乎100%，在单基因病的基因诊断和产前诊断中仍广泛使用。过去几十年，一直作为基因诊断的标准，单基因病症病人和各种遗传性酶病是最常用的基因测序技术。8.2|基因测序技术8.2.3第二代基因测序技术

优点第二代能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定和一般读长较短等为标志。NGS的应用十分广泛，在基因组学、转录组学，表达组学，1.高通量，高准确性，高灵敏度;2.自动化程度高;3.成本低;4.可用于未知物种，未知基因的检测。在临床上主要有三个方面的应用:1.通过检测基因突变对肿瘤进行诊断；2.建立合适的靶向治疗（靶向测序可以识别不同类型肺癌对应的基因突变）3.靶向测序技术(唐氏综合征，爱德华氏综合征等产前筛查明显优于传统)。8.2

|基因测序技术8.2.4第三代测序技术(单分子DNA测序)优点第三代：较为成熟的是SMＲT测序技术1.超长读取;2.无需模板扩增;3.运行时间短，读取速度可达10个碱基/秒;4.

假阳性出现的概率大幅下降，第三代结合miＲNA的检测可提高确诊的准确性。第三代基因测序技术可以直接检测ＲNA的序列，对唐氏综合症的检测有重大意义。高通量PCＲ检测发现，695条miＲNA确定可被用作唐氏综合症产前诊断的生物标志物。8.2

|基因测序技术8.2.5第四代测序技术(纳米孔测序)纳米孔测序固态纳米孔。

生物纳米孔，也称作跨膜蛋白通道。α-溶血素(α-HL)是第一种也是运用的最多的纳米孔，α-溶血素是金黄色球菌分泌的一种外毒素，是一个蘑菇状的七聚体跨膜通道，能够快速将自己插入到平面双成膜中，在最窄处形成一个1.4nm宽的纳米通道，内直径与单链DNA的直径(约1.3nm)相近，因此，单链DNA可以通过。固态纳米孔在化学、热、机械稳定性、大小可调性和整合性方面都优于生物纳米孔。生物纳米孔8.2

|基因测序技术第一代测序技术SANGEＲ测序成本高、通量低、读长较长，有较高的准确率，对于较少样本测序仍是最佳选择。1第二代测序技术已发展成熟，高通量、低成本的特点使其在大规模测序工作中广泛应用，但是测序读长相对较短是第二代测序技术的主要缺陷。2第三代测序技术不仅提高了读长，而且可以直接检测ＲNA序列和甲基化序列。但仍然在不断开发中，其中Iontorrent测序技术前期文库制备过程繁琐，读长不足;SMＲT测序技术的有效反应孔数目不足，原始测序数据准确率不高。3第四代测序技术建立在第三代测序技术之上，与前三代技术相比较，代表性的纳米孔测序技术在成本和速度方面都得到大幅提升，仪器也更加小型化48.2.6

四代测序技术优缺点比较8.3

|基因测序与诊疗8.3.1基因测序与精准医疗

“人工智能+基因”在医疗领域有非常大的应用前景，尤其是中国多层次的医疗环境下。基因测序技术可以让人直观了解自身遗传基因对应的疾病风险，包括遗传健康风险、血统信息、健康状况等,基因测序从实验室走入临床，逐渐成为全球医学界的热门话题，专家分析指出，基因测序已经成为我国快速发展的新兴领域之一，自从国家提出“精准医疗”以来，基因测序行业战略地位凸显，受到行业众多专家及投资者追捧。精准医疗的本质是通过基因组、蛋白质组等前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。一方面：基因测序可以找出癌症的突变基因，从而迅速确定对症药物，省去患者尝试各种治疗方法的时间，提升治疗效果。

另一方面：只需血液or唾液，无需病理切片，可以减少诊断过程中对患者身体的损伤。精准性和便捷性8.3

|基因测序与诊疗8.3.2基因测序与肿瘤诊断

循环游离肿瘤：在肿瘤形成的早期，或者是从原发肿瘤甚至是转移形成的新肿瘤上掉落下来，并且进入到患者的外周血循环系统中的恶性肿瘤细胞。循环游离肿瘤DNA(ctDNA)测序技术：通过检测外周血或体液标本中ctDNA可以在疾病早期检出肿瘤。优于现有的组织活检技术。高通量测序技术的发展使得研究者能够对ctDNA进行全基因组测序。Dawson等证实采用基因测序技术检测ctDNA在监测肿瘤负荷的敏感性和动态性方面均优于传统的肿瘤标记物检测和循环肿瘤细胞检测8.3

|基因测序与诊疗8.3.3基因测序与肿瘤个体化治疗个体化治疗：

部分肿瘤患者基因组存在特征性的改变，如甲基化水平的改变，KＲAS、EGFＲ、TP53、BＲCA1、BＲCA2基因突变等。通过高通量测序技术可以精确检测出这些变异，从而帮助制订个体化的治疗措施，包括分子靶向药物或通路靶向药物的使用和放化疗的应用。

肿瘤精准医疗（分子靶向治疗）在肺癌、肠癌、恶性黑色素瘤等肿瘤领域（尤其是EGFR突变的非小细胞肺癌）开始展露锋芒，很多过去预期寿命只有短短几个月的晚期癌症患者生命得到了显著延长，也让长期“带瘤生存”成为可能！基于基因检测的精准医疗毫无疑问是很多癌症患者获得新生的希望。8.3

|基因测序与诊疗安吉丽娜·朱莉，右边是一个癌症相关基因BRAC，安吉丽娜·朱莉的母亲因为罹患癌症去世。朱莉通过基因检测，发现她带有这个癌症易感基因，通过数据分析，她罹患乳腺癌的概率高达87%。因此她选择了切除乳腺，来预防乳腺癌。这是一个通过基因分析，来预测疾病发生，从而达到早预防效果的案例，这个案例就属于精准诊断，即个体化诊断。8.4

|基因测序与大数据基因测序为个体提供连续的基因大数据，结合大数据的存储和运算实现疾病的“精准”诊断和治疗。大数据处理在现代社会中最常用的一种方式是云计算，云计算是利用网络进行的一种可收缩的计算模型。云计算呈现出超大规模、成本低、虚拟化、通用性、高可靠性、高可伸缩性等的特点。云计算的载体可以分为3种软件、平台、基础设施。因此其服务类型也可以相应的分为三类，软件服务云计算、平台服务云计算、基础设施服务云计算。大数据技术的战略意义：不在于掌握，而在于专业化处理。换言之，在于提高对数据的“加工能力”。大数据处理最常用方式是云计算，云计算呈现出超大规模、成本低、虚拟化、通用性、高可靠性、高可伸缩性等的特点。

从技术上看，大数据与云计算的关系就像一枚硬币的正反面一样密不可分。大数据必然无法用单台的计算机进行处理，必须采用分布式架构。它的特色在于对海量数据进行分布式数据挖掘，但它必须依托云计算的分布式处理、分布式数据库和云存储、虚拟化技术。8.5|基因测序与人工智能在人工智能领域，它普遍包含了七个关键技术。1、机器学习2、知识图谱3、自然语言处理4、人机交互5、计算机视觉6、生物特征识别7、AR/VR七个关键技术。机器学习机器学习（MachineLearning）是一门涉及统计学、系统辨识、逼近理论、神经网络、优化理论、计算机科学、脑科学等诸多领域的交叉学科，研究计算机怎样模拟或实现人类的学习行为，以获取新的知识或技能，重新组织已有的知识结构使之不断改善自身的性能，是人工智能术的核心。基于数据的机器学习是现代智能技术中的重要方法之一，研究从观测数据（样本）出发寻找规律，利用这些规律对未来数据或无法观测的数据进行预测。8.6

|基因测序与深度学习目前大多数深度学习的应用试图赋予机器以人的能力，虽然人类擅长文本分析，语音识别，但人类不了解基因信息。一个能够深度学习的系统可以处理大量的基因数据，也可以比人类更好的理解基因突变。弗雷的团队通过深度学习的方法，让机器学会通过测量细胞内的内容物（例如特定蛋白浓度等指标），与基因检测数据结合起来，以细胞系统作为一个整体而得出最终诊断结论。除了在疾病领域，深度学习结合基因检测还可以更好的管控我们的饮食健康。通过基因检测我们可以知道自身对各种营养元素的吸收状况，饮食偏好等。目前利用深度学习算法，我们可以通过拍照或向手机说出饮食情况，就能自动识别食物中的营养成分，获取自身的营养数据；与基因检测数据结合，为我们提供更好的饮食建议，进行健康管理。8.7

|人工智能与基因测序未来发展一、内在需求：1、数据庞大：生物体的基因中隐藏着生物体遗传的秘密，但是基因数据库庞大而复杂，而且在不断地扩大.数据量是TB级的，要实现这些数据在不同用户之间平滑、及时地传输和分享，对很多数据科学家来说都是挑战2、分析过长：全基因组分析需要花几周的时间，这个时间对很多临床医疗服务而言过长，所以必须要加速临床或者门诊对基因组的分析速度。3、“精准”诊断和治疗更需要利用计算机技术及统计学原理，将生物体的性状表现以图谱的展现出来8.7|人工智能与基因测序未来发展

1*E14个细胞/人

66E9段基因/细胞

7,262,306,342人（2016年）8.7

|人工智能与基因测序未来发展6个国家13年构筑朱莉8.7

|人工智能与基因测序未来发展二、技术进步：人工智能是以云计算为动力，以大数据为原材料的。人工智能对大数据进行挖掘分析提炼和消化的技术日益成熟，

AlphaGo人机大战又将人工智能推向了一个新的高潮，人工智能也已经从实验室逐步走向了商业化。新生态环境下，云计算、大数据、深度学习和人脑芯片等因素正在推动着人工智能的大发展。通过深度学习从海量数据中获取的内容，将赋予人工智能更多有价值的发现与洞察，而人工智能也将成为进一步挖掘大数据宝藏的钥匙，助力大数据释放具备人类智慧的优越价值。而基因测序问题的关键在于，需要通过人工智能来自动分析个体基因序列信息，自动给出有用的临床信息和临床判断。

8.7

|人工智能与基因测序未来发展2016年12月，发改委发布《“十三五”生物产业发展规划》，制定2016-2020年目标：通过生物产业的发展，使基因检测能力（包括孕前、产前、新生儿）覆盖出生人口50%以上。国务院2017年7月发布《新一代人工智能发展规划》，指出基于人工智能开展大规模基因组识别、蛋白组学、代谢组学等研究和新药研发。数据显示，国家计划在2030年前为中国精准医疗计划投入600亿元人民币。三；政策东风8.7

|人工智能与基因测序未来发展四；历史趋势据了解，目前全球顶级的非人工智能基因测