儿童罕见病的诊治研究进展

儿童罕见病的诊治研究进展【摘要】儿童是罕见病的主要发病群体，其诊治目前仍面临着诊断延迟、治疗方法有限等多重挑战。近年来，国家日益重视罕见病的防治工作，相继出台了一系列彭励政策，但当前儿童罕见病的诊疗与管理仍存在体系不完善、资源分布不均等问题。该文从儿童罕见病的诊断技术、药物研发、临床研究及综合管理等方面，系统综述儿童罕见病领域的发展现状，深入分析现存问题，并探讨可能的突破方向，旨在为后续临床实践与科学研究提供参考。【关键词】儿童；罕见病；诊断；药物研发罕见病是指在人群中发病率或患病率极低的一组疾病。不同的国家或地区对罕见病的定义不同，我国的定义是：新生儿发病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人数小于14万的疾病，符合其中一项，即为罕见病［1］。目前全球已知的罕见病超过10000种类型，影响全球约4亿人口（https：//globalgenes.org/rare-disease-facts/）。罕见病中约80%为遗传病，约88%的罕见病可在儿童期发病，由此可见，儿童是罕见病管理的主要群体［2］。我国人口基数大，按照14亿人口基数计算，我国大概有（4900~8200）万罕见病患者，无论确切的数据如何，罕见病给社会带来的负担都是巨大的［3］。儿童罕见病具有单一疾病患病率低、种类多、临床表型特异性低、异质性大、涉及多系统、病情进展迅速等特点，如不及时诊断干预，致死致残率高。由于从事儿科罕见病专业的医生相对较少，能够治疗的药物及方法也有限，增加了儿童罕见病诊治的困难。儿童罕见病的诊疗应该引起重视。1罕见病的诊断现状1.1全外显子组测序（whole-exomesequencing,WES）和全基因组测序（whole-genomesequencing,WGS）在罕见病诊断中的应用遗传性疾病约占罕见病总数的80%［4］。自2003年人类基因组计划首次实现了人类全基因组的完整测序以来，二代测序（next-generationsequencing，NGS）的突破性进展使基因检测成为罕见病诊断的核心技术。因为编码区变异占遗传性罕见病相关变异的85%，WES可为约50%的罕见病患者提供明确诊断［5］。近十年来，随着NGS技术水平的显著提升及成本的大幅降低，WGS的临床应用价值日益明显，WGS可以检测比WES更多类型的变异，尤其在拷贝数变异（大于50个碱基对的插入/缺失）、非编码区变异（如剪接变异）、短串联重复序列以及线粒体变异。最新研究表明，WGS的诊断率较WES提高10%~15%［6］。但WGS的计算密集度更高，并且生成的数据更多，基因型-临床表型的复杂关系给精准的分子遗传病因学诊断带来较大挑战。对于WES/WGS未诊断明确的罕见病，需一年或更长时间后重新分析NGS数据［7-8］。由于新数据的快速积累，即使使用相同的流程，也可以通过对NGS数据进行延时再分析来对意义未明的变异进行重新分类并识别新的变异。临床研究显示，这种重新分析的再诊断率为10%~15%，主要是由于新基因疾病关联和变异致病性更新［6］。1.2基因Panel检测在儿童罕见病中的应用Panel检测是一种高通量测序技术定制化基因检测方法。该方法通过设计一组针对特定疾病或研究目标的基因引物，对选定基因组的特定区域进行深度测序，以实现目标基因的精准筛查。与传统的测序技术相比，Panel检测具有一定的优势：检测周期短、成本低、通量高［9］。一项关于基因Panel检测在新生儿罕见病筛查的研究显示致病变异检出率为30.65%［9］。但其也存在相对的劣势，如Panel不能实时更新，只能覆盖已知的致病基因等。1.3多组学分析在罕见病诊断中的应用基因组通过DNA的生化修饰、染色体的空间构型及转录机制等多个环节，全面调控基因表达的各个方向。为了解基因调控的不同层次如何在病理生理学环境中共同作用，需要得到多种类型的数据。最近，已经开发了几种技术从多个维度（DNA、RNA、蛋白质和代谢物等）访问这个复杂的过程，称为“多组学”分析。例如，RNA测序研究转录组是对WES的补充，有研究表明RNA测序联合WES使线粒体病的诊断率提高10%［10］。但RNA测序数据具有复杂性和高维度特点，需要借助适当的工具进行解读［11］。蛋白质组学是确认这些变异影响功能的有力证据。目前研究蛋白质组学常用的两大类方法是质谱技术和抗体技术。例如，2019年，Grabowski等［12］采用质谱的蛋白质组学分析方法鉴定WES未明确诊断的中性粒细胞缺陷相关的单基因病；Khanolkar等［13］通过流式细胞技术鉴定出1例先天性免疫缺陷相关的致病基因。功能代谢组学在揭示发病机制以及指导疾病管理与治疗方面具有重要价值，但应用于罕见病诊断时仍存在挑战，主要是因为代谢物水平易受多种环境及生理因素影响。功能代谢组学有助于解析基因检测结果与临床表现不一致的情况，进而为罕见病的诊断提供辅助依据［14］。上述许多技术是相辅相成的，填补了彼此的空白，并更好地解释了疾病的分子病理生理学。尽管有几个将基因组学与转录组学、蛋白质组学或代谢组学成功整合的研究，但缺乏整合不同组学的模板框架。目前用于组合和分析多个组学的数据工具是为了标准病例对照研究设计的，不适用于异常值的分析［15］。通过整合多组学分析结果并应用生物信息学方法，可以进一步提高诊断率，同时加深对疾病分子机制的理解。1.4人工智能（artificialintelligence,AI）在罕见病诊断中的应用罕见病患者面临着诸多挑战，如诊断延迟、误诊、治疗不当以及缺乏准确的监测工具等。其中，误诊是一个重大隐患，可能导致原有症状恶化，并诱发其他问题。所以，需要一个能够协助早期诊断、提高治疗效果、监测病情、降低成本的工具。近几年快速发展的AI使卫生行业发生重大变革，成为诊断罕见病不可或缺的工具。这类技术能够通过模拟人类智能，以前所未有的速度和精度分析大量信息、识别趋势并做出决策［16］。在罕见病领域，相关诊断算法已建立，并被整合至患者注册系统之中，用于新病例的识别［17］。在协助NGS数据分析方面，AI凭借识别最优匹配序列及纠正数据错误的能力，能够高效、精准地检测基因组变异序列［18］。FabricGEM是一个基因AI的新型临床决策工具，通过将新的数据模式与AI的算法相结合，可以实现基于WGS和WES的快速、准确和全面的诊断［19］。然而，无论哪种技术均不能实现罕见病的全部诊断，罕见病的病种及数据不断变化，罕见病的诊断也需要检测结果结合临床表型来综合判断。希望未来不断研发新的罕见病诊断技术，尽可能实现快速精准诊断，这样才能实现罕见病的尽早诊治。2我国罕见病的药物研发进展我国罕见病的药物研发起步较晚，近年来，我国陆续出台多项罕见病药物研发的鼓励政策，包括提供税收优惠、优先评审、专项资助、接受境外临床数据等措施［20］。过去十年，我国在罕见病药物研发领域取得了长足进展。2012年至2022年，我国处于临床前和临床开发阶段的罕见病药物数量均有所增加。值得注意的是，近五年来我国在研罕见病药物数量呈现爆发式增长，年均复合增长率达到34%，而同期全球增速仅为24%［20］。截至2022年底，我国共有840种罕见病药物正在研发中，占全球的16.1%，其中412种（49%）处于临床前阶段。对于所有已批准新药试验申请的药物，有206种（25%）已处于Ⅰ期，152种（18%）已进入Ⅱ期，56种（7%）已进入Ⅲ期，14种（2%）处于预注册阶段［21］。对所有罕见病药物的分析显示，肿瘤学是最活跃的治疗领域，占我国罕见病药物的71%，4%药物用于治疗神经系统罕见病，2%治疗消化系统/代谢疾病［21］。这说明在罕见病药物研发领域还存在巨大缺口。而在罕见病药物种类方面，生物制剂占57%，细胞和蛋白制剂占26%，核酸制剂仅占3%，这与全球罕见病药物种类占比趋势一致［21］。在我国罕见病登记系统中，会有某些相对高发罕见病的临床队列信息登记，从而引导并促进罕见病药物的研发。当前，我国罕见病临床药物研究呈现出明显的阶段性特征和结构性挑战。从实验分期的分布来看，Ⅳ期临床试验（上市后研究）占比达12.7%，显著高于Ⅰ期（安全性评价）和Ⅱ期（疗效探索）试验的总和（5.7%）［20］。这一现象反映了我国罕见病药物研发仍以引进为主，即当国际制药公司完成早期研发后，国内机构主要承担上市后监测和大规模验证工作。更深层次的数据显示，2018年至2023年我国批准用于治疗第一批罕见病目录中疾病的药物，仅有2个为Ⅰ类创新药，且均由国际制药公司基于国际多中心临床试验申请获批。这说明我国在原研药物“从0到1”的突破尚有不足。从试验设计方面，干预性研究（46.6%）略多于观察性研究（39.1%），其中以平行对照试验为主。值得注意的是，高达36.1%的注册试验被归类为“其他”，难以直接对应传统分期体系，这既反映了罕见病研究的特殊复杂性，也暴露了标准化不足的问题。由于罕见病患者数量稀少且分布分散，研究规模普遍较小，超过75%的试验样本量不足500例，显著限制了研究的统计效力与结果可靠性［22］。注册的研究地域显示，北京、上海、广东占据主导地位，而经济欠发达的西南地区尚未开展注册的临床试验研究。这种地域失衡不仅影响了研究数据的代表性，也导致经济欠发达地区罕见病患者获得前沿治疗的机会显著减少。从研究的质量来分析，由于罕见病临床异质性较大，在传统随机对照试验这一金标准背景下实施困难，需要创新性实验设计。中医药通过多靶点调节机制在罕见病治疗中也展现出独特优势，其“辨证论治”等理念与个体化医疗高度契合［23］。然而，该领域仍面临机制研究不足与高质量临床试验缺乏的挑战，亟待深化基础研究并开展严格的多中心临床试验以验证其科学价值。3罕见病的临床研究近年来，我国颁布了20多项鼓励罕见病临床研究的相关政策，包括宏观规划、临床试验优化策略和专门指导原则等［20］。建立了国家罕见病注册系统（NationalRareDiseasesRegistrySystem，NRDRS）及罕见病队列研究项目，以推进罕见病的临床研究。然而，该领域仍面临患者招募难、数据共享不足等问题，AI大模型虽展现出应用潜力，但也需应对数据稀缺与伦理监管等问题［24-25］。3.1罕见病网络数据上报2016年，北京协和医院牵头建立我国第一个NRDRS，以此作为全国罕见病基础设施的重要组成部分，是一个在线罕见病登记系统，其目的是建立全国罕见病登记标准，并在全国范围内搜集标准化的罕见病病例数据。截至2024年，全国共有419家罕见病协作医院；截至2025年9月，已登记217种罕见病，累计登记病例93479例。NRDRS涵盖多个模块，提供多种服务，包括罕见病知识库、罕见病学术成果展示以及数据共享服务等。罕见病知识库提供第一批、第二批罕见病目录（207种）、OMIM知识库链接、GeneReviews中英文知识库、Orphanet数据库等，为罕见病流行病学、基因组学、精准分型、检查诊断、药物治疗、临床试验提供指导。但是，NRDRS建设和完善仍然面临巨大的挑战：如何基于系统常规检测的信息对已注册的罕见病患者的远期结局数据进行采集并纳入考量，如何实现同类病种之间的信息融合，如何将NRDRS平台与协作单位的病历系统进行对接以便直接获取注册病例的相关数据，如何实现将罕见病患者信息在不同机构或不同研究者之间的数据共享等。3.2罕见病流行病学调研罕见病的流行病学调查对于罕见病管理具有基础性、战略性和不可或缺的重要意义。目前，我国罕见病的流行病学数据有限。近十年，检索数据库有近280篇文献描述某些罕见病患病率或发病率。在207种罕见病目录中，仍有97种疾病缺乏发病率或患病率的数据，而在有发病率或患病率数据的110种疾病中，38种疾病各自只有一个患病率值，14种疾病各自只有一个发病率值［26］。这说明罕见病流行病学方面的调查数据仍有大量缺失。2016年启动的NRDRS虽为罕见病的早期诊断及流行病学分析提供了重要支持，但仍未覆盖全国各个区域，同时仍存在数据漏报的现象。而缺乏可靠的罕见病流行病学数据是阻碍罕见病有效管理的主要原因之一。罕见病流行病学数据的重要性主要体现在以下几个方面：（1）获取全面、准确的罕见病基础数据是指导政策制定与资源配置的重要依据；数据的缺失直接限制了我国罕见病药物的研发进展及卫生保障政策的完善。（2）有效的罕见病流行病学数据对于招募临床试验受试者、设计合理的试验方案、罕见病药物的研发至关重要。（3）通过高质量的罕见病流行病学调查，可获得患者从发病到确诊的平均时间、误诊次数等关键数据，这些指标有助于揭示现有医疗体系中的不足，从而为罕见病诊断技术的优化提供依据。（4）标准化的罕见病流行病学数据也可以促进国际间的比较研究、共享知识经验，共同应对各种挑战。4罕见病多学科协作（multi-disciplinaryteam,MDT）罕见病通常累及多系统，而MDT强调聚焦疾病本身，所以MDT非常适合罕见病的诊治，它能充分体现MDT的优势，形成良好的运行机制。2024年国家卫生健康委员会办公厅颁发了《2024年国家医疗质量安全改进目标》，将提高罕见病的规范诊疗率列为罕见病专业的改进目标，并建议医疗机构加强院内罕见病规范化诊疗体系建设，成立MDT团队和指导部门。以北京协和医院为例，他们建立一套MDT管理体系：一是组织架构规范，会诊组的建立有严格的准入标准，且有专职人员负责管理；二是学科设置流程，各个环节均以患者为中心，最大程度简化流程，缩短候诊时间；三是严格质量控制，会诊中心建立了“基础质量管理-环节质量管理-会诊质量评估”三级质量管理制度，保障会诊质量［27］。现已成为全国罕见病MDT示范点，并与全国多家医院建立合作关系，通过远程网络辐射全国。目前，远程会诊合作已经覆盖全国624所医疗机构［28］。罕见病MDT机制还带动了罕见病医学科的成立、联合门诊、专科病房、罕见病实验室的建设，这更有助于罕见病的诊疗流程优化和研究发展。5罕见病科普宣传罕见病科普宣传不仅是简单的知识传播，更在罕见病的优质管理中起着催化剂和连接器的作用。一个优质的管理体系一定是全流程、多主体参与的系统工程，旨在为患者提供及时、准确、有效、连续性的服务，而罕见病科普就是要提高公众对罕见病的认知，对“异常信号”保持高度警惕［29］。近年来，随着国家对罕见病的日益重视，不少社会公益组织开始开展罕见病的科普文化宣传。另外，罕见病的管理需要患者家庭深度参与，正确认识疾病、提高治疗依从性，从而提高生活质量和治疗效果。同时，罕见病科普能吸引社会企业和慈善组织投入，推动药物研发。6总结我国儿童罕见病领域在诊断技术、药物研发、临床研究及综合管理方面仍然面临诸多挑战。尽管在基因测序、AI辅助诊断等技术层面取得了长足进步，并初步构建了政策支持与登记管理体系，但当前发展仍面临核心矛盾：技术单点突破与系统协同不足之间的矛盾以及研发高速增长与临床转化低效之间的矛盾。具体表现为诊断受限、药物研发结构性失衡、临床研究质量不高及管理碎片化等问题。未来，为推广罕见病优质管理模式，必须从依赖技术驱动转向系统性能力构建。（1）强化整合，打通“技术-临床-政策”链条，推动数据共享与多中心协作；（2）引导创新，优化研发布局并鼓励源头创新。只有通过系统性创新，才能突破现状，为罕见病患者构建一个覆盖全生命周期的诊断、治疗与支持体系。儿童期罕见病的有效管理不仅能稳定病情、挽救生命，而且对患儿整个生命周期，尤其是成年时期，将产生深远的影响。参考文献[1]LiJ，LiuM，LiH，etal.Classificationandepidemiologicanalysisof86diseasesinChina'ssecondlistofrarediseases［J］.IntractableRareDisRes，2024，13（4）：213-226.DOI：10.5582/irdr.2024.01061.[2]儿童罕见病诊疗同质化管理模式建议专家组.儿童罕见病诊疗同质化管理模式专家建议［J］.中国当代儿科杂志，2023，25（7）：663-671.DOI：10.7499/j.issn.1008-8830.2304036.[3]GuoJ，LiuP，ChenL，etal.AdministrativeGroupofNationalRareDiseasesRegistrySystemofChina.NationalRareDiseasesRegistrySystem（NRDRS）：China'sfirstnation-widerarediseasesdemographicanalyses［J］.OrphanetJRareDis，2021，16（1）：515.DOI：10.1186/s13023-021-02130-7.[4]FuMP，MerrillSM，SharmaM，etal.Rarediseasesofepigeneticorigin：challengesandopportunities［J］.FrontGenet，2023，14：1113086.DOI：10.3389/fgene.2023.1113086.[5]ZhangQ，QinZ，YiS，etal.Clinicalapplicationofwhole-exomesequencing：aretrospective，single-centerstudy［J］.ExpTherMed，2021，22（1）：753.DOI：10.3892/etm.2021.10185.[6]SullivanJA，SchochK，SpillmannRC，etal.Exome/genomesequencinginundiagnosedsyndromes［J］.AnnuRevMed，2023，74：489-502.DOI：10.1146/annurev-med-042921-110721.[7]ShashiV，SchochK，SpillmannR，etal.Acomprehensiveiterativeapproachishighlyeffectiveindiagnosingindividualswhoareexomenegative［J］.GenetMed，2019，21（1）：161-172.DOI：10.1038/s41436-018-0044-2.[8]DeignanJL，ChungWK，KearneyHM，etal.Pointstoconsiderinthereevaluationandreanalysisofgenomictestresults：astatementoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics（ACMG）［J］.GenetMed，2019，21（6）：1267-1270.DOI：10.1038/s41436-019-0478-1.[9]李雯雯，邹琳，唐克峰，等.基因Panel诊断新生儿重症监护病房患儿基因变异的价值［J］.中华围产医学杂志，2024，27（2）：118-125.DOI：10.3760/113903-20230905-00184.[10]LaboryJ，FiervilleM，Ait-El-MkademS，etal.Multi-omicsapproachestoimprovemitochondrialdiseasediagnosis：challenges，advances，andperspectives［J］.FrontMolBiosci，2020，7：590842.DOI：10.3389/fmolb.2020.590842.[11]安君，郭可欣，胡平.转录组测序技术在遗传病诊断中的应用［J］.中华医学遗传学杂志，2025，42（2）：238-243.DOI：10.3760/511374-20240821-00452.[12]GrabowskiP，HesseS，HollizeckS，etal.Proteomeanalysisofhumanneutrophilgranulocytesfrompatientswithmonogenicdiseaseusingdata-independentacquisition［J］.MolCellProteomics，2019，18：760-772.DOI：10.1074/mcp.RA118.001141.[13]KhanolkarA，KirschmannDA，CaparelliEA，etal.CD4Tcell-restrictedIL-2signalingdefectinapatientwithanovelIFNGR1deficiency［J］.JAllergyClinImmunol，2018，141：435-439.e7.DOI：10.1016/j.jaci.2017.08.018.[14]LiL，ZhangY，ZhouJ，etal.Single-cellmetabolomicsinraredisease：fromtechnologytodisease［J］.IntractableRareDisRes，2024，13（2）：99-103.DOI：10.5582/irdr.2023.01073.[15]MarwahaS，KnowlesJW，AshleyEA.Aguideforthediagnosisofrareandundiagnoseddisease：beyondtheexome［J］.GenomeMed，2022，14（1）：23.DOI：10.1186/s13073-022-01026-w.[16]HuangB，HuangH，ZhangS，etal.Artificialintelligenceinpancreaticcancer［J］.Theranostics，2022，12（16）：6931-6954.DOI：10.7150/thno.77949.[17]VisibelliA，RoncagliaB，SpigaO，etal.Theimpactofartificialintelligenceintheodysseyofrarediseases［J］.Biomedicines，2023，11（3）：887.DOI：10.3390/biomedicines11030887.[18]ChoonYW，ChoonYF，NasarudinNA，etal.ArtificialintelligenceanddatabaseforNGS-baseddiagnosisinraredisease［J］.FrontGenet，2024，14：1258083.DOI：10.3389/fgene.2023.1258083.[19]DeLaVegaFM，ChowdhuryS，MooreB，etal.Artificialintelligenceenablescomprehensivegenomeinterpretationandnominationofcandidatediagnosesforraregeneticdiseases［J］.GenomeMed，2021，13（1）：153.DOI：10.1186/s13073-021-00965-0.[20]崔娜，刘凯，董全亮，等.我国罕见病药物政策梳理及实施效果研究［J］.中国新药杂志，2025，34（19）：2027-2035.DOI：10.20251/ki.1003-3734.2025.19.002.[21]ChenR，LiuS，HanJ，etal.Trendsinrarediseasedrugdevelopment［J］.NatRevDrugDiscov，2024，23（3）：168-169.DOI：10.1038/d41573-023-00177-8.[22]LiuX，LiZ，XuH，etal.Revealingsharedmolecularandmechanisticsignaturesbetweenintracranialaneurysmsandabdominalaorticaneurysms：acomprehensivegenomicana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