lgA肾病概述与发病机制总结2026

lgA肾病概述与发病机制总结2026一、IgA肾病概述IgA肾病（IgAN）是一种以肾小球系膜区IgA或IgA为主免疫球蛋白沉积为特点的肾小球肾炎，是全球最常见的原发性肾小球肾炎。IgAN的患病率存在地域差异，东亚地区最为常见，约占所有肾活检的40%~50%，我国约占30%，而在欧美为10%~20%，非洲则低于5%。其临床病理表现多样，轻者仅为无症状性血尿或蛋白尿，而重者会表现为快速进展性肾小球肾炎。目前，IgAN尚缺乏诊断的无创性生物标志物，其确诊只能通过肾活检。来自英国罕见肾脏疾病国家登记处（RaDaR）的研究发现，IgAN从诊断到肾衰中位时间为10.7年，10年肾脏存活率仅为52%。北京大学第一医院一项纳入2141例IgAN患者的研究显示，IgAN患者10年肾脏存活率为60%，15年肾脏存活率为40%。总体而言，IgAN患病率高，临床病理表现异质性强，预后不佳。二、IgA肾病发病机制目前IgAN的发病机制尚不完全明确，比较公认的是“四重打击”学说。该假说认为IgAN患者循环中半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）水平增高，随后产生抗Gd-IgA1的抗聚糖抗体，Gd-IgA1与自身抗体结合形成免疫复合物（IC）并沉积于肾小球系膜区，沉积的IC导致系膜细胞和细胞外基质增生、细胞因子和趋化因子分泌、局部补体旁路途径激活等途径导致肾脏损伤。1.四重打击学说人类IgA分子包括IgA1和IgA2两种亚型，每种亚型都具有单体和多聚体两种存在形式。肾小球系膜区沉积的主要是多聚IgA1，其主要来源于黏膜免疫相关的淋巴细胞。正常的IgA1分子包含2条重链和2条轻链，在两条重链之间有一个由18个氨基酸组成的高度糖基化的铰链区。IgAN患者IgA1分子糖基化异常，不能形成正常的半乳糖糖基化IgA1，取而代之的是Gd-IgA1，约75%的IgAN患者血清异常IgA1水平超过正常对照的第90百分位，而其一级亲属中也有30%~40%血清异常IgA1水平升高，但多数并不发病，因此仅Gd-IgA1升高不足以导致IgAN。IgAN患者体内循环Gd-IgA1可与其自身的IgG或IgA抗体结合形成IC共同沉积于肾脏系膜区。IgAN患者中能够识别并结合铰链区因缺乏半乳糖而暴露的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基的IgG和IgA抗体水平升高。研究表明抗Gd-IgA1的IgG水平与IgAN患者蛋白尿水平、肾功能进展相关。目前这种抗Gd-IgA1的自身抗体产生的机制不明。有学者认为，一些微生物（如呼吸道合胞病毒、EB病毒、链球菌）在其表面结构上表达GalNAc，感染人体后，B细胞可能会产生其IgA和IgG抗体，这种抗体可以与Gd-IgA1的铰链区（分子拟态假说）发生交叉反应。而且，IgAN患者的B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）的水平较高，其可促进产生IgA和IgG的B细胞生成和存活。循环Gd-IgA1及其免疫复合物可以诱导髓系细胞膜结合CD89（可溶性IgAFc受体）脱落，CD89与IgA1清除相关，其在细胞膜表面减少导致循环IgA1清除障碍。IgAN患者中亦可检测到较长的sCD89亚型，较大的循环Gd-IgA1免疫复合物可阻碍肝脏分解代谢。形成的IgA1-CD89复合物沉积在系膜区并诱导系膜细胞活化，进而激活炎症及补体通路导致肾损伤。系膜细胞上的何种受体可与Gd-IgA1结合尚不完全清晰，可能包括转铁蛋白受体、sCD89、转谷氨酰胺酶-2和/或β-1,4-半乳糖基转移酶-1。Gd-IgA1在肾小球沉积后，数条下游通路被激活，包括脾酪氨酸激酶、内皮素受体、盐皮质激素受体、转化生长因子-β和Wnt-β-连环蛋白信号传导的通路。激活的系膜细胞也可释放细胞因子和趋化因子，募集巨噬细胞在内的炎症细胞，导致肾小球滤过屏障的破坏、肾小管间质炎症和纤维化，导致肾功能进行性丧失。2.黏膜免疫与IgAN黏膜免疫在IgAN发病中的起到重要作用。IgA是在黏膜相关淋巴组织（MALT）产生的免疫球蛋白，该组织由负责抗原递呈和诱导IgA产生的免疫细胞组成，存在于黏膜组织中，包括胃肠道、呼吸道和泌尿道。在所有MALT部位中，肠道相关淋巴组织（GALT）包括小肠Peyer淋巴结和孤立的淋巴滤泡产生最多的IgA。肠道黏膜感染可通过T细胞依赖及非T细胞依赖的途径激活Peyer淋巴结内的原始B细胞，并转换成为IgA1+浆细胞产生大量IgA1。同样，鼻咽相关淋巴组织（NALT）也被认为是Gd-IgA产生的主要诱导位点。在IgAN患者中，黏膜活化的IgA+记忆B细胞和浆细胞（CCR9+Intβ7+细胞）占比更高，并且黏膜产生的IgA为多聚IgA，这与IgAN患者系膜沉积的主要为多聚Gd-IgA1相吻合。3.补体系统与IgAN补体系统是先天免疫的重要组成部分，包括：经典途径、替代途径及凝集素途径。大量研究提示补体途径参与IgAN的发生发展。IgAN患者肾小球发现膜攻击复合物的沉积，且与IgAN患者肾小球硬化、肾小管萎缩和间质炎症程度呈正相关。IgAN患者循环C3水平降低，C3降解片段的循环水平相应增加，表明还可能发生全身补体激活。一些研究发现替代途径和凝集素途径参与IgAN肾损伤的证据。在IgAN的肾小球沉积物中观察到替代途径成分如备解素和补体因子H相关蛋白，且与疾病进展相关。高达40%的IgAN患者肾小球内存在凝集素通路成分，例如C4d、甘露糖结合凝集素（MBL）和MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）1和2，并且与较差的预后相关。4.遗传和表观遗传因素与IgAN近年来，全基因组关联研究（GWAS）在IgAN的遗传学研究中取得了重要进展。在以欧洲和东亚人群的GWAS研究发现了30个显著的IgAN全基因组风险位点。GWAS等遗传学研究表明，IgAN患者存在抗原呈递（如MHC）、补体系统（如CFH、CFHR3-1、ITGAM-ITGAX）和黏膜免疫（如DEFA、CARD9、VAV3）相关的单核苷酸多态性改变。关于疾病易感性，这些IgAN风险位点约占疾病风险的11%，并部分解释了疾病患病率的地理差异。使用全表型关联，观察到IgAN的风险与血清IgA水平呈正相关，产生IgA的肠道免疫网络鉴定为关键的致病通路，并强调了适应性免疫和先天免疫在IgAN发病机制中的作用。表观遗传学充当基因型和表型之间的桥梁，有助于解释为什么某些基因改变不一定会导致表型改变。DNA甲基化、乙酰化以及非编码RNA可以在不改变基因组的情况下影响基因表达。IgAN患者外周血淋巴细胞中糖基化酶启动子区出现甲基化及乙酰化改变且与Gd-IgA1水平相关。有研究发现IgAN中miRNA的表达发生改变，包括miR148b、374b和let-7b，它们参与调节IgA1分子的O-糖基化酶的基因表达。因此，遗传和表观遗传因素在IgAN发病中起重要的作用。5.环境因素一些环境因素也可影响或加重IgAN，如黏膜感染、食物抗原、肠道菌群等。黏膜感染（通常是上呼吸道感染）后开始出现肉眼血尿，持续几天后自发缓解，是IgAN的一个典型表现，可能与巨细胞病毒、副流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌感染和弓形虫病相关。食物抗原（麸质类）过敏被认为是IgAN发病的促成因素，麸质饮食可以刺激黏膜系统持续分泌IgA，从而诱发了IgAN。肠道黏膜菌群失调可能是导致IgAN患者中黏膜IgA合成失调和循环Gd-IgA1增加的因素之一。此外，空气污染的颗粒物（PM2.5）可能会增加IgAN肾衰竭的风险。总